Les parts d’ombre du génome humain
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Nos 21 000 gènes ne représentent que 2 % du génome humain. Mais le reste n’est pas que de l’ADN poubelle. Une grande partie semble vouée à contrôler l’expression de nos gènes.
Le dévoilement du génome humain est un chemin pavé de surprises. Un immense pas a été franchi en 1943 quand l’Américain Oswald Avery (1877-1955) a découvert que le support biologique de notre hérédité était l’ADN. En 1953, James Watson (né en 1928), Francis Crick (1916-2004) et la trop souvent oubliée Rosalind Franklin (1920-1958) révèlent sa structure – deux brins enroulés en une double hélice – qui lui permet d’être dédoublé, copié et transmis lors de la division cellulaire.
Reste à lire cet ADN pour y trouver les gènes supports de notre hérédité. Il est constitué d’une succession de molécules, les nucléotides (ou bases), elles-mêmes composées d’une partie fixe (un phosphate et un sucre) et d’une partie variable, une base azotée. Il en existe quatre notées A, C, G et T, qui s’assemblent deux par deux (A-T ou G-C) sur le double brin.
Décoder un gène revient à déterminer un enchaînement particulier de ces bases, une séquence capable d’être copiée en une molécule, l’ARN messager, afin de produire une protéine. Pour cela, il a fallu séquencer le génome. Comme le génome humain comprend 3,2 milliards de paires de base – dont 2,9 milliards sont lisibles – le travail s’annonçait titanesque. Il ira finalement assez vite. En 2003, 99 % du génome humain est séquencé. Surprise, il ne comporte qu’environ 20 000 gènes (le chiffre exact varie encore selon les auteurs) au lieu des 100 000 attendus, ce qui représente (seulement) 2 % de notre ADN.
Le reste ne serait-il que de l’ADN inutile, souvent qualifié de « poubelle » ? Ou bien les clés de notre complexité se trouveraient-elles dans la partie non codante ? En 2012, le programme de recherche international Encode penche en faveur de la seconde hypothèse. Il annonce que 80 % du génome humain est doté d’une fonction biochimique. « En fait, 50 % du génome humain est constitué de séquences amorphes répétitives, de pseudogènes inactifs, de transposons, qui a priori ne sont pas fonctionnels. Encode n’a donc étudié que 80 % de l’autre partie, donc c’est 40 % du génome humain qui aurait des fonctions actives », précise Stanislas Lyonnet, directeur de l’Institut Imagine. Reste à savoir lesquelles.
Séquences régulatrices
D’une part, à côté des gènes qui codent les protéines, des gènes régulateurs traduits en ARN non codant contrôlent l’expression des gènes. Il y en a pratiquement autant que des gènes codants : 1700 micro-ARN, 8000 mini et 12000 grands. « Mais l’utilité de ces ARN synthétisés fait encore débat. Il faut prouver qu’ils ont tous un rôle, ce qui n’est pas encore fait », souligne le biologiste et historien Michel Morange. Une équipe américaine vient de décrire dans Nature Genetics un algorithme permettant de mieux appréhender les fonctions des grands ARN non codants.
D’autre part, des parties de l’ADN non transcrites en ARN semblent aussi utiles. Ces séquences régulatrices souvent très courtes, 10 à 20 nucléotides, peuvent amplifier (« enhancer ») ou inhiber (« silencer ») la transcription d’un gène tout en étant assez éloignées de lui. « Nous avons montré qu’une anomalie congénitale, une fente dans le palais, était liée à l’anomalie d’un enhancer très éloigné du gène concerné, relate Stanislas Lyonnet. Souvent, pour trouver ces séquences, on regarde si elles existent chez d’autres espèces possédant la même caractéristique, donc si elles ont été conservées au cours de l’évolution. » Très nombreux, les enhancers formeraient près de 13 % du génome humain.
Enfin, une nouvelle piste – l’approche topologique par régions du génome – est explorée, car, au-delà des séquences, l’organisation tridimensionnelle de l’ADN jouerait aussi un rôle dans la régulation. Bref, quand notre génome aura révélé toutes ses fonctions régulatrices, il nous livrera peut-être enfin la clé de notre complexité. Sans compter qu’un dixième de nos 21 000 gènes sont vraiment étudiés, la plupart des travaux se concentrant sur les mêmes 2 000 gènes, comme le dénonce une étude récente dans PLOS Biology.