enuncombatdouteux

NI ACTUALITÉS NI COMMENTAIRES, ..... DU COPIER-COLLER ET DES LIENS... Un blog de « curation de contenu » : 82 LIVRES , 171 TEXTES et 34 DOCUMENTAIRES :

  • L’inflammation, une immunité innée qui s’est retournée contre l’humanité
    https://www.lemonde.fr/societe/article/2019/05/14/l-inflammation-mal-du-siecle_5461715_3224.html

    Cette réaction de défense de notre corps a protégé l’humanité depuis des centaines de milliers d’années. La vie moderne et sédentaire percute une physiologie façonnée par l’évolution.


    Des cellules de cerveau humain reproduites par ordinateur.

    L’inflammation, chacun de nous l’a déjà éprouvée dans sa propre chair. Ça rougit et ça gonfle ; ça brûle et ça lance. C’est, en réalité, une réaction de défense normale de notre corps, face à une agression : ­infection, blessure physique, tumeur… Partout, dans notre corps, des cellules sentinelles patrouillent. Dès qu’elles détectent un signal suspect, elles envoient des « molécules SOS ». Très vite, les soldats de l’inflammation accourent. C’est que l’enjeu est vital.

    Les armes de cette immunité innée ont été rodées depuis des centaines de milliers d’années. Il s’agissait de juguler nos ennemis ancestraux : ces hordes sournoises de microbes, ces dents et ces griffes des grands prédateurs, ces défenses de mammouths, ces massues des tribus rivales… L’inflammation, ou comment protéger l’humanité chancelante, livrée à un milieu hostile.

    Et pourtant. « L’inflammation est-elle notre amie ou notre ennemie ? », s’interroge le professeur Charles Serhan, de l’Ecole de médecine d’Harvard (Massachusetts, Etats-Unis). « C’est une arme critique pour notre survie. Mais un excès d’inflammation fait le lit de nombreuses maladies chroniques. »

    Depuis trente ans, sa face sombre se révèle peu à peu. Et l’on découvre l’ampleur des dégâts. Elle a beau œuvrer à bas bruit, cette inflammation, quand elle devient chronique, n’en est pas moins la plus meurtrière des pandémies :
    Diabète de type 2
    Infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux
    Obésité
    Cancers
    Asthme
    Maladies neurodégénératives et psychiatriques
    Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou des articulations
    Psoriasis

    La liste est longue de ces « maladies de civilisation » qui nous minent, sous l’attaque sournoise et répétée d’une alimentation trop riche et d’une ­sédentarité trop grande. Aucun pays n’est épargné.
    « Nous sommes passés, en une centaine d’années, de l’ère des maladies infectieuses à l’ère de l’hygiène et des antibiotiques », résume la professeure ­Karine Clément, spécialiste des maladies cardiométaboliques à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), à Paris. L’ère, également, de l’agriculture ­industrielle, de la révolution des transports et de l’informatique.

    Les forces de pression évolutives qui, durant des centaines de milliers d’années, se sont exercées sur l’humanité de l’ère préindustrielle ne pouvaient anticiper cette révolution qui, au XXe siècle, allait tout bouleverser – pour le meilleur et pour le pire. Elles ont retenu ceux qui survivaient aux infections, aux famines et aux griffes des grands fauves. Comment ? En sélectionnant trois caractères. Pour résister aux infections, il fallait un système immunitaire hyperactif. Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance accrue à l’inflammation chronique. Pour résister aux famines, il fallait pouvoir stocker facilement le gras. Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance au diabète et à l’obésité. Pour résister aux blessures, il fallait un sang qui coagule facilement.

    Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance à la formation de caillots sanguins, menaçant de boucher nos artères.
    Une armée de l’ombre, œuvrant et communiquant par une myriade d’acteurs cellulaires et de molécules chimiques, nomade par essence, élusive : la complexité de notre système immunitaire explique qu’on ait longtemps méjugé son rôle dans cette pandémie moderne.
    Il a fallu attendre la fin du XXe siècle pour mieux cerner la coupable. Et comprendre que, quand cet incendie n’est pas éteint, il ronge à ­petit feu notre organisme. Corrode nos artères. Gangrène notre tissu graisseux. Abîme notre cœur et notre cerveau. Sape nos poumons et notre intestin. Attaque nos articulations. Mine nos muscles et notre foie…

    Premier tissu concerné : la graisse corporelle. « Longtemps le tissu adipeux n’a pas été jugé noble, raconte Karine Clément. Et puis, dans les années 1990, on s’est aperçu qu’il n’était pas qu’un sac inerte rempli de graisse. » Les personnes ­obèses ont des taux sanguins accrus de marqueurs de l’inflammation, découvre-t-on. Dont la fameuse CRP, cette protéine plus abondante dans le sang des patients atteints de maladies chroniques inflammatoires.

    Altération de tous les organes

    Les cellules adipeuses, quand elles se gonflent de gras, fabriquent des messagers de l’inflammation (TNF-alpha, interleukines…), montre-t-on ensuite. Ceux-ci attirent des cellules de l’immunité qui s’accumulent. « Chez les personnes obèses, les gènes de l’inflammation sont très fortement activés dans ces cellules », relève Karine ­Clément. Sous l’action des messagers sanguins, l’inflammation gagne tout l’organisme. « Le fonctionnement de tous les organes est altéré. »Dont le cerveau. Une étude publiée dans Cell Metabolism, le 3 janvier, livre un résultat étonnant. Dans un modèle de souris obèses, les chercheurs ont observé une sénescence accrue des cellules immunitaires du cerveau, ou « microglie ». « Ces cellules sénescentes sont un moteur-clé de l’anxiété induite par l’obésité », indiquent les auteurs, de la Mayo Clinic (Etats-Unis). Elles altèrent la production de nouveaux neurones (neurogenèse) chez l’adulte. En les éliminant, ils sont parvenus à restaurer une neurogenèse et à réduire l’anxiété des rongeurs.

    Et l’athérosclérose, ce fléau mondial ? Ce processus d’érosion des artères a été disséqué. L’offensive commence par un dépôt de graisses (LDL-cholestérol) dans la paroi des artères, où il subit une oxydation. « C’est là qu’entre en jeu l’inflammation, raconte Alain Tedgui, Grand Prix 2018 de l’Inserm (Hôpital européen Georges-Pompidou à Paris). Ce LDL oxydé attire des globules blancs du sang, qui pénètrent dans la plaque. Là, ces cellules se gorgent de LDL oxydé. » Cette boule de graisse grossit, devient plaque d’athérome. « Les macrophages qu’elle renferme sont totalement inaptes à nettoyer les dégâts. » Ils meurent, forment des ­débris qui s’accumulent. Mais ils hébergent des molécules qui favorisent la coagulation : une bombe à retardement. « Plus tard, quand la plaque se fissurera, ils entreront en contact avec le sang : d’où la formation d’un caillot. » Et ce sera l’accident, brutal et ravageur : l’infarctus ou l’AVC.

    Là encore, l’immunité apparaît mi-ange, mi-démon, comme le montreront Alain Tedgui et Ziad Mallat. Certaines molécules anti-inflammatoires, par exemple, sont protectrices (IL-10 et TGF-bêta). Autre découverte : chez des souris ayant fait un infarctus, la taille des plaques peut être réduite par un médicament « anti-CD20 », qui inhibe les cellules délétères.

    Suite logique : chez l’homme, deux essais cliniques préliminaires sont en cours à l’université de Cambridge (Royaume-Uni), sous la direction de Ziad Mallat. Tous deux concernent un petit nombre de patients ayant fait un infarctus. Tous sont sous statine, bêtabloquant et IEC (la triade médicamenteuse classique après un tel accident). Le premier essai évalue, en sus, de faibles doses d’IL-2 pour favoriser l’expansion de cellules bénéfiques. Le second essai teste l’effet d’un anti-CD20.
    Les affections psychiatriques aussi sont ­concernées. « Depuis les travaux de Robert Dantzer, à l’Inserm de Bordeaux, on sait que des cytokines pro-inflammatoires agissent sur le cerveau », indique Pierre Ellul, du service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent à l’hôpital Robert-Debré (AP-HP). Environ 30 % à 45 % des patients déprimés présentent des taux accrus de CRP, ce marqueur de l’inflammation. « Ils répondent moins bien aux antidépresseurs classiques. » Pour le moment, le concept reste théorique. « Mais, dans cinq à dix ans, cela pourrait changer. »

    C’est une retombée inattendue de l’inflammation : elle jette des ponts entre disciplines. Parce qu’elle est un moteur commun de nombreuses affections, on comprend leur association fréquente chez une même personne. Ainsi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (une maladie inflammatoire des articulations) souffrent-ils plus souvent d’athérosclérose ; les patients diabétiques ou obèses font plus souvent des cancers ou des accidents cardio-vasculaires ; tous, aussi, souffrent plus de dépressions sévères. « Que les patients atteints de maladies chroniques soient plus déprimés, cela semble logique. Mais ce lien est plus fort avec les maladies inflammatoires », relève Pierre Ellul.

    Pour la même raison, on comprend les bénéfices collatéraux d’un traitement anti-inflammatoire, prescrit contre une maladie, sur les autres pathologies associées d’un patient. Ici, les exemples abondent. « Nous soignons des enfants atteints de lupus sévère », raconte Pierre Ellul. Beaucoup ont des dépressions associées, qui résistent aux antidépresseurs. « Mais quand nous traitons ces lupus par des thérapies ciblant l’inflammation, nous guérissons souvent ces dépressions. »

    Plus inattendu encore : en 2017, les résultats de l’essai Cantos étaient publiés dans le NEJM. Portant sur plus de 10 000 patients ayant une CRP élevée, cet essai évaluait l’impact d’une molécule médicament ciblant l’inflammation (le canakinumab, un anti-IL-1bêta de Novartis) sur le risque d’accident cardio-vasculaire. Ce médicament diminuait ce risque. Mais, en plus, il a fait chuter la mortalité par cancer du poumon et le risque d’arthrite ou de goutte…

    Les cancers, maintenant. « Le rôle de l’inflammation est très exploré. Il est très variable selon les types de tumeurs. Dans les cancers du sein “triple négatif”, par exemple, on voit beaucoup de cellules inflammatoires autour des tumeurs. Mais pas dans les cancers du sein hormono-dépendants », indique le professeur Christophe Le Tourneau, responsable du département d’essais cliniques précoces et d’innovation de l’Institut Curie (Paris et Saint-Cloud). Les cancers colorectaux, par ailleurs, sont associés aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; les cancers du foie, à certaines hépatites…

    La question de la poule et de l’œuf

    « L’inflammation chronique est responsable de près de 20 % de tous les décès par cancer dans le monde », estime Shawn Demehri, de l’hôpital général du Massachusetts, dans les PNAS en février. Son équipe a identifié deux déclencheurs d’une inflammation chronique qui favorise des cancers de la peau et du côlon chez la souris. Il s’agit d’un messager chimique, l’IL-33, et d’une catégorie de cellules, des lymphocytes T régulateurs. Leur blocage prévient ce risque de cancers.
    L’inflammation chronique a d’autres effets pernicieux. Elle s’est révélée associée à un déclin cognitif accru. La preuve : pendant vingt ans, une équipe de l’université Johns Hopkins, à Baltimore (Etats-Unis), a suivi 12 336 individus, âgés de 57 ans en moyenne au début de l’étude. Résultats, publiés le 13 février dans Neurology : au bout de vingt ans, le déclin cognitif était supérieur de 12 % chez ceux qui avaient, en début d’étude, les taux les plus élevés de CRP, un des marqueurs de l’inflammation.

    Un doute surgit ici. Cette inflammation est-elle la cause ou la conséquence de ces maladies ? Le débat n’est pas clos. « C’est l’éternelle question de la poule ou de l’œuf, observe Alain Bessis, directeur de recherche au CNRS et professeur attaché à l’ENS (Paris). Par exemple, on sait depuis longtemps que des cellules immunitaires du cerveau, la microglie, sont activées dans toutes les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose en plaques…) ou psychiatriques (dépression, autisme, schizophrénie…). » Mais la place de cette inflammation reste incertaine. En tout cas, elle entretient le cercle vicieux.

    « L’inflammation chronique est responsable de près de 20 % de tous les décès par cancer dans le monde », Shawn Demehri, hôpital général du Massachusetts

    « L’inflammation chronique est absolument causale, puisque, si vous interférez avec elle, vous pouvez inverser le cours de ces maladies », assure de son côté Gökhan Hotamisligil, de l’Ecole de santé publique d’Harvard, dans le magazine d’Harvard (mai-juin 2019). Il cite l’exemple du diabète : si vous rendez une mouche diabétique, et qu’ensuite vous bloquez la réponse inflammatoire, vous guérissez son diabète. De même chez la souris, le singe et l’homme, avec les bons outils de blocage. « Bien sûr, plus l’espèce est évoluée, plus les voies de l’inflammation sont complexes. Si bien qu’il est plus difficile d’identifier les processus exacts à manipuler. »

    Et les maladies inflammatoires des articulations, comme la polyarthrite rhumatoïde ? « La compréhension des mécanismes de l’inflammation a permis d’identifier des cibles pour développer des traitements très efficaces », résume le professeur Pascal Richette, rhumatologue à ­l’hôpital Lariboisière à Paris (il déclare des liens d’intérêts avec Pfizer, Lilly, Roche, Celgene). Parmi ces ­cibles, le TNF-alpha et l’IL-6, qu’inhibe une panoplie de molécules aux noms étranges (infliximab, adalimumab, étanercept, tocilizumab, canakinumab…), apparues depuis une vingtaine d’années. Et franchement, il est rare qu’un médicament puisse changer à ce point la vie des malades – auparavant très handicapés par des douleurs et la perte de fonction des articulations touchées. Au prix, certes, d’un risque accru de certaines ­infections. « Mais, globalement, ces traitements sont bien tolérés, en regard de leur efficacité. »

    Au fond, la question est : pourquoi cette inflammation à bas bruit persiste-t-elle ? C’est ici qu’entre en scène le professeur Charles Serhan. Il a ­déterré un trésor : une superfamille de molécules qui, après la phase aiguë de l’inflammation, viennent éteindre ce feu. Il les a nommés « SPM ». ­Résolvines, protectines, marésines, lipoxines : autant de petits lipides qui, en temps normal, mettent fin à cet incendie.

    « Charles Serhan est sur ma liste personnelle des nobélisables, confie Jean-Marc Cavaillon, de l’Institut Pasteur. Son travail sur la compréhension de la résolution de l’inflammation est admirable. » Pourquoi ces molécules sont-elles, parfois, impuissantes à combattre ce feu ? Peut-être sont-elles débordées, l’incendie couvant sans répit. Peut-être sont-elles altérées. « En cas d’obésité et de diabète de type 2, les résolvines sont perturbées », note Karine Clément. Ces molécules ou leurs avatars de synthèse (seuls à être brevetables !) sont à l’étude, chez l’animal et l’homme.

    Effets bénéfiques de l’activité physique

    Mais le plus simple, pour limiter ce feu, n’est-il pas d’adopter des modes de vie favorables ? Le sport, d’abord. A court terme, on sait qu’une activité physique intense induit une inflammation aiguë, vite résolue. Mais, à long terme, un exercice physique régulier, au contraire, a des effets anti-inflammatoires. En témoigne cet essai retentissant, publié en 2007 dans la revue Circulation. Au total, 27 055 femmes ont été suivies sur onze ans. Verdict : un tiers environ des bienfaits de l’activité physique régulière sur le risque ­d’accidents cardio-vasculaires ont été attribués à une baisse de l’inflammation.
    Et la nutrition ? Une restriction calorique chronique abaisse les marqueurs de l’inflammation. Pas facile à mettre en pratique.

    Mieux vaut privilégier une alimentation riche en « bons acides gras » ­nécessaires à la fabrication des SPM, ces « pompiers de l’inflammation ». On les trouve principalement dans les poissons gras, certaines algues, des œufs, de la viande de poulet ou de bœuf. « Bien sûr, il ne suffit pas de manger du poisson pour avoir ces bons acides gras. Mais cela ne peut pas faire de mal ! », estime Jean-Marc Cavaillon.
    Une alimentation vertueuse ? Plus facile à dire qu’à faire. Car l’évolution ne nous a guère sélectionnés pour nos aptitudes à apprécier les choux de Bruxelles. Bien au contraire : elle a favorisé notre appétence pour le sucre et le gras. Peut-on lui en vouloir ? Si nous sommes là aujourd’hui, c’est parce que nos ancêtres sont passés au travers de son filtre implacable.

    • Inflammation : « Mieux vaut stimuler sa résolution qu’empêcher son déclenchement... », Propos recueillis par Florence Rosier

      https://www.lemonde.fr/sciences/article/2019/05/14/inflammation-mieux-vaut-stimuler-sa-resolution-qu-empecher-son-declenchement

      Pour Charles Serhan, de l’Ecole de médecine d’Harvard, la découverte de la famille des SPM - résolvines, protectines...- offre l’espoir de contrôler l’inflammation d’une façon précise et sûre.

      Charles Serhan est professeur d’anesthésie à l’Ecole de médecine d’Harvard et d’immunologie à l’Ecole de médecine dentaire d’Harvard (Massachussetts, Etats-Unis). Il dirige aussi un centre sur les thérapies expérimentales des lésions d’ischémie-reperfusion, au Brigham and Women’s Hospital de Boston. Depuis vingt-cinq ans, il explore les mécanismes cellulaires et moléculaires de résolution de l’inflammation. Il a découvert une superfamille de molécules, les SPM, produites par l’organisme après la phase aiguë de l’inflammation. Leur mission : éteindre cet incendie.

      Vous avez découvert toute une famille de molécules « pompiers de l’inflammation ». Quand et comment interviennent-elles ?
      En temps normal, la réponse inflammatoire est protectrice : son rôle est de défendre l’organisme contre une agression (infection, traumatisme…). Une fois cette mission accomplie, en principe, elle se résout spontanément. On a longtemps cru que ce processus était passif, mais il n’en est rien : il met en jeu un programme actif et coordonné. Mes recherches se sont centrées sur les molécules qui le contrôlent. Dans les années 2000, mon équipe a découvert les résolvines, puis les protectines et les marésines. Avec les lipoxines, elles forment une superfamille, les SPM (« specialized pro-resolving mediators »). Elles stimulent la résolution de l’inflammation et réduisent la douleur associée. Plusieurs aident aussi à résoudre les infections et à régénérer les tissus. Toutes sont des lipides (molécules de gras), ce qui en fait un mode de signalisation à part.

      Que se passe-t-il quand l’inflammation persiste à bas bruit ?
      Il arrive en effet – c’est même fréquent – que l’inflammation ne se résorbe pas. Pourquoi ? Les causes possibles sont nombreuses. Ce peut être parce que le facteur d’agression persiste lui-même (infection latente, excès de nourriture grasse et sucrée, exposition chronique à des toxiques…). Ou bien les SPM sont débordées, inefficaces, ou elles ne sont pas produites. Certaines maladies ou déficiences du système immunitaire entrent aussi en jeu.

      Cette inflammation persistante est un moteur du vieillissement accéléré, mais aussi du développement de nombreuses affections chroniques, soit autant de « maladies de civilisation » : diabète de type 2, maladies cardiovasculaires, cancers, asthme…

      Quelles sont les promesses médicales liées à la découverte des SPM ?
      La découverte de ces molécules ouvre l’espoir de contrôler l’inflammation d’une façon plus précise et plus sûre. Car plutôt que d’empêcher l’inflammation, mieux vaut en stimuler la résolution. Aujourd’hui les médicaments anti-inflammatoires sont très utilisés. Mais ils bloquent nos défenses naturelles : d’où leurs nombreux effets indésirables – immunosuppression et infections, surtout. Par contraste, les SPM laissent l’inflammation accomplir sa mission de défense, puis elles mettent fin au processus et nettoient le champ de bataille. Leur utilisation pourrait donc éviter les séquelles au long cours d’une inflammation persistante, sans les effets indésirables des anti-inflammatoires classiques.

      Dans quelles maladies ces molécules semblent-elles prometteuses ?
      Les résolvines, par exemple, ont montré leur intérêt contre la parodontite (inflammation des gencives) chez le lapin, et contre la colite (inflammation du côlon) chez la souris. Les protectines peuvent prévenir les accidents vasculaires cérébraux ischémiques chez le rat. Les lipoxines ont atténué des pleurésies (inflammation de la plèvre, autour des poumons) chez la souris. Et les marésines ont accéléré la cicatrisation des plaies et bloqué la perception de la douleur chez la souris. Certaines SPM sont aussi à l’étude chez des joueurs professionnels de football américain, très exposés aux lésions tissulaires. D’autres pourraient être utilisées pour contrôler l’inflammation liée à la reprise de la circulation sanguine dans les tissus, après une opération. En Chine, leurs effets sont évalués contre l’asthme ou le psoriasis. En Australie, contre la polyarthrite rhumatoïde…

      Et la maladie d’Alzheimer ?
      De nombreux patients présentent des déficits en certaines SPM, comme la neuroprotectine D1. Des travaux sont en cours pour caractériser les liens entre ces déficits, l’inflammation associée à la maladie et le défaut d’élimination des lésions cérébrales (les « plaques amyloïdes »). La plupart de ces études concernent des modèles animaux. Sur un petit nombre de patients, ces molécules ont semblé sans danger et montré des signes d’action encourageants. Mais beaucoup reste à faire.
      Vous venez de publier un article sur les effets anticancer de l’aspirine, qui semble mobiliser ces molécules ?

      Dans l’édition du 12 mars des PNAS, nous montrons en effet comment l’aspirine stimule la production de certaines résolvines. Celles-ci, à leur tour, inhibent la croissance tumorale, in vitro et chez la souris. L’intérêt potentiel : ces résolvines sont actives à des taux bien plus faibles que l’aspirine, d’où l’espoir d’un effet bénéfique sans la toxicité de l’aspirine.

      Pour maintenir des niveaux suffisants de SPM dans notre organisme, ne nous suffit-il pas de consommer des aliments riches en leurs précurseurs, comme les poissons gras ?
      Je pense, en effet, que nous pouvons maintenir des niveaux suffisants de SPM en mangeant des aliments riches en leurs précurseurs, à partir desquels notre corps les fabrique. Pour les résolvines, les protectines et les marésines, ces précurseurs sont l’EPA et le DHA, deux acides gras « omega-3 » trouvés principalement dans les huiles de poissons gras (anchois, sardines, maquereaux, saumon, huile de foie de morue) et certaines algues. Les lipoxines, elles, sont dérivées de l’acide arachidonique, présent dans les œufs, le poisson, la viande de poulet ou de bœuf. Pour autant, notre alimentation occidentale reste très pauvre en ces précurseurs.

      Le régime alimentaire de la Vieille Europe n’est-il pas plus favorable, ici, que le régime américain à base d’aliments gras, sucrés et ultratransformés ?
      Je ne connais pas, honnêtement, les taux comparés de SPM des populations d’Europe et des Etats-Unis. Mais je pense que nous pourrions améliorer nos apports alimentaires en EPA et en DHA. A vrai dire, nous ignorons les niveaux d’aliments que nous devrions consommer pour bénéficier d’un taux de ces molécules optimal, pour notre santé. Déterminer ces niveaux est d’ailleurs sur notre liste de choses à faire ! Mon laboratoire a récemment développé une technique pour mesurer les taux de SPM circulant dans le sang de chaque personne.

      Les SPM, molécules naturelles, ne sont pas brevetables. Intéressent-elles l’industrie pharmaceutique ?
      Dans mon laboratoire, nous avons fabriqué des versions synthétiques des résolvines. Certains de ces analogues pourraient être développés sous forme de médicaments. Plusieurs ont déjà été évalués dans des essais cliniques préliminaires, ce qui nécessite une collaboration étroite avec des Big Pharma. Les institutions qui accueillent mon laboratoire détiennent plus de cent brevets sur les SPM, dont les inventeurs sont moi-même et mes collaborateurs.

      Où quand nos défenses nous attaquent.

      #inflammation #inflammation_chronique