Monolecte 😷🤬

En juillet 2021, le NERVTAG 🇬🇧 avait publié les scenarii possibles quant à l’évolution virale sur le long terme. #covid

▻https://threadreaderapp.com/thread/1500148815722078213.html
▻https://twitter.com/C_A_Gustave/status/1500148815722078213

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En juillet 2021, le NERVTAG 🇬🇧 avait publié les scenarii possibles quant à l’évolution virale sur le long terme.
Pour rappel, le NERVTAG est le conseil scientifique britannique spécialisé dans les infections respiratoires émergentes : gov.uk/government/gro…
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Le 10 février 2022, ils ont publié une mise à jour de ces scenarii, enrichie des connaissances acquises avec les précédents variants :
gov.uk/government/pub…
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Tout d’abord, ils rappellent que l’apparente ↘️ de virulence d’Omicron BA.1 est « un coup de chance ». Cette caractéristique étant probablement absente des prochains variants... Image

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Plusieurs raisons à cela :
A) les virus n’évoluent pas nécessairement pour devenir moins virulents.
Pour SARS-CoV-2 c’est encore plus faux car sa transmission survient avant les symptômes, et même si symptômes, l’infecté contagieux survit de nombreux jours...

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Ainsi il n’y a aucune pression de sélection sur le paramètre « virulence » car la transmission se fait bien avant que la virulence ait « trié » les infectés et donc les variants (= l’hôte ne meurt pas avant de pouvoir transmettre son variant)...
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O. VERAN devrait d’ailleurs lire ce rapport !
Le Ministre de la santé use souvent de l’argument d’autorité pour dire « les pontes de la virologie nous disent que les virus évoluent pour devenir plus transmissibles mais nous faire moins mal »...
Rien n’est plus faux ! Image
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D’ailleurs, on voit déjà que BA.2 présente des caractères de virulence ↗️ par rapport à Omicron BA.1, puisqu’il infecte à nouveau fortement les alvéoles pulmonaires, induit de grands syncytia comme Delta :

▻https://twitter.com/MarcGozlan/status/1494707181060599812?s=20&t=9OuZcZViBGb3PTUWc0HfMQ

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De plus, chez l’Homme, la ↘️↘️ apparente de virulence d’Omicron BA.1 était essentiellement une illusion due à son échappement immunitaire lui permettant de circuler majoritairement chez des immunisés (donc à moindre risque de forme sévère) :

▻https://twitter.com/yaneerbaryam/status/1489251231474147331?s=20&t=3hbPv0IiSbFxixxMq8Asvw

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B) Autre raison évoquée par le NERVTAG : les variants successifs ne descendent pas les uns des autres mais sont des lignages indépendants !
Ainsi, à tout moment nous pouvons être confrontés à un nouveau variant indépendant d’Omicron…
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Ceci pourrait survenir par voie zoonotique = réservoir animal contaminé par l’Homme.
Puis évolution virale non-documentée chez l’animal.
Puis retour chez l’Homme par transmission animal -> Homme.
Cette option est déjà suspectée pour Omicron :
keaipublishing.com/en/journals/jo… Image
▻https://www.keaipublishing.com/en/journals/journal-of-biosafety-and-biosecurity/news/researchers-discover-that-the-omicron-variant-may-have-originated-in
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Il est important de garder à l’esprit que plus la pandémie progresse (le NERVTAG estime que 175 millions d’humains ont été infectés depuis l’émergence du virus), plus le virus a d’hôtes où se répliquer = ↗️ de diversité virale et ↗️ de + en + rapide... Image
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Dans la section « supporting informations » (points 17 et suivants), le NERVTAG fournit un résumé très didactique des modes d’évolution virale sur le plan moléculaire (comment) et sur le plan épidémiologique (facteurs déterminant le remplacement d’un variant par un autre)... ImageImage

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A partir du point 29, le rapport du NERVTAG détaille certains aspects moléculaires de l’évolution de SARS-CoV-2.
Par exemple, avec son taux de mutation.
Il est estimé à 1 mutation tous les 1 à 10 millions de nucléotides répliqués...
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Sachant que le génome de SARS-CoV-2 contient ~30000 nucléotides, et que 1 infecté produit bien plus de 100 millions de copies virales au cours de son infection, la production de variants chez CHAQUE infecté est une certitude et une constante 🤷‍♂️ Image
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Cette notion est connue de toujours sous le terme « quasi-espèces ».
Elle traduit la diversité+++ du virus qui apparaît à l’échelle individuelle lors de l’infection, avec des conséquences cliniques via l’échappement à notre immunité par exemple :
oatext.com/impact-of-sars… Image
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Le NERVTAG évoque aussi l’évolution par recombinaison (spécialité des Coronavirus).
Ses conséquences ne sont pas différentes de celles des mutations ponctuelles, mais la recombinaison provoque des changements de plus grande envergure dans le génome et donc plus « brutaux » Image
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Le NERVTAG poursuit avec une mini-revue des évolutions déjà observées, en rappelant qu’elles ne sont pas sélectionnées pour aller vers moins de virulence (puisque la transmission est indépendante de la sévérité), voire au contraire conduire à un virus encore plus dangereux Image
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L’émergence de nouveaux variants pouvant aussi modifier l’épidémiologie de la COVID en faisant évoluer ses modes de transmission.
La transmission féco-orale évoquée par le NERVTAG a déjà été documentée pour SARS-CoV-2 depuis 2020 :
sciencedirect.com/science/articl… Image

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Le NERVTAG souligne la convergence évolutive des variants, avec une 1ère phase pandémique marquée par une ↗️ de fitness viral via une transmission de +en+ efficace :
D614G, N501Y... et affinité ↗️ pour ACE2
P681H... et fusion accélérée

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Ce phénomène était annoncé depuis longtemps, notamment via un article évoquant la capacité de Spike à muter pour ↗️ son affinité pour ACE2 d’un facteur X600 !
Ce qui indique que même aujourd’hui, le virus est encore loin de son optimum de transmission...

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Le preprint datait de janvier 2021 :
biorxiv.org/content/10.110…
L’article a finalement été publié dans Nature en août 2021 :
nature.com/articles/s4156…
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Également une ↗️ du fitness intra-hôte via des mutations hors Spike, et associées à une accélération des rendements de réplication virale, ou encore à un échappement à l’immunité innée (notamment réponse interféron) ImageImage

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La 2ème phase évolutive (actuelle) est marquée par l’échappement immunitaire du virus.
Elle fait suite à la ↗️ d’immunité dans la population, ce qui ↗️ la pression de sélection en faveur des mutations qui ↘️ l’entrave immunitaire à la réplication/transmission...
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Ce phénomène n’a pas de fin et se poursuit tant que le virus circule chez ses hôtes (et qu’il trouve donc un hôte où se répliquer/muter).
Ceci est décrit pour les Coronavirus endémiques, comme par exemple 229E :
Unroll available on Thread Reader

▻https://twitter.com/jbloom_lab/status/1339939720558563328?s=20&t=5Os0M3kWjJgwTze5u8Xhvw

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Quand je dis « sans fin », c’est au sens littéral, puisque l’échappement immunitaire de 229E se poursuit de nos jours, alors que ce virus est apparu au 11ème siècle (lorsqu’il a divergé d’un autre Coronavirus endémique NL63) :
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…
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Comme le NERVTAG le rappelle, la vaccination joue un rôle dans cette évolution car elle participe à l’immunisation de la population à grande échelle.
MAIS, son implication est faible à nulle dans les variants actuels pour plusieurs raisons :... Image
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Tout d’abord, tous les variants actuels (hors Omicron) ont émergé bien avant le déploiement de la vaccination 🤷‍♂️
Pour Omicron, ses origines sont potentiellement chez l’animal, et avec une émergence humaine remontant à l’été 2021 en Europe ! Image
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De plus, contrairement à l’immunité par infection, la vaccination n’induit que peu ou pas d’immunité au niveau des muqueuses (= portes d’entrée/sortie du virus).
Que cette immunité soit cellulaire :
Unroll available on Thread Reader

▻https://twitter.com/VirusesImmunity/status/1433570077933199365?s=20&t=Iv54-4PQVPsEw7JpolMQYg

Ou humorale : medrxiv.org/content/10.110… Image

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Ainsi, 💉 présente 3 intérêts par rapport à l’immunité par infection :
A) Peu/pas d’immunité des muqueuses via 💉 = peu/pas de pression sur transmission.
Ainsi, 💉 n’↗️ pas la pression de sélection de variants à échappement immunitaire (↘️ transmission des autres variants)
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B) La vaccination permet l’immunisation sans passer par l’infection.
Ainsi, 💉 éviter une phase de réplication virale, ce qui ↘️ l’émergence de nouveaux variants (pas d’infection = pas de réplication = pas de mutation) 🤷‍♂️

▻https://twitter.com/EricTopol/status/1425201397448941568?s=20&t=QWls9tdthj0EvjTQtYbuig

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C) La vaccination permet d’éviter le risque individuel de COVID grave (contrairement à l’immunité par infection qui peut se solder par une COVID grave au cours de la phase d’immunisation), et surtout, aucun risque de transmission virale lors de la vaccination

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Il faut bien comprendre que de toute façon, la quasi-totalité de la population sera immunisée (sauf nouveau-nés, immunodéprimés, et personnes isolées+++), même sans vaccination (par la simple progression du virus sur la planète)...

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Une pression de sélection immunitaire sera donc INÉVITABLE à l’échelle planétaire, qu’on vaccine ou pas.
Elle sera bien plus néfaste si elle est induite par une immunité via infection car :
A) Ces infections induisent un impact sanitaire lourd...

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B) L’immunité via infection induit une immunité des muqueuses, ce qui exerce une pression de sélection+++ sur la transmission virale (en ↘️ la transmission des variants couverts par cette immunité = avantage de transmission pour les autres variants capables d’y échapper)

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C) L’immunité par infection implique une infection 😅.
Ceci permet alors au virus de se répliquer et donc de générer de nouveaux variants, ce qui alimente l’évolution virale ! 🤷‍♂️ (cercle vicieux)
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Le NERVTAG évoque aussi la pression de sélection via les mesures barrières.
C’est le même « faux dilemme ». Si on les applique, on favorise mécaniquement les variants les plus transmissibles... Image
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Mais si on ne les applique pas, alors on décuple la circulation virale avec :
A) ↗️ de l’impact sanitaire
B) ↗️ des infections = ↗️ des réplications = ↗️ des mutations
C) Sélection naturelle des mutations les plus performantes pour la transmission/fitness Image

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Le NERVTAG évoque aussi la pression de sélection via les lymphocytes T.
Tout d’abord il convient de rappeler que les lymphocytes T ne sont pas le support de la protection contre la COVID...

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C’est notamment suggéré par le bénéfice observé avec les 4èmes doses vaccinales VERSUS 3ème doses datant depuis >4 mois.
Les « supporters » des lymphocytes T vantaient l’immunité pérenne après D3 via les lymphocytes T...
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Ils peuvent aller se rhabiller puisque le risque de COVID grave/décès est ↘️ x3 à x4 après D4 versus D3 > 4 mois... Malgré la persistance des lymphocytes T spécifiques de SARS-CoV-2 (qui je le rappelle sont des cellules à très longue durée de vie)

▻https://twitter.com/EricTopol/status/1487844688052711424?s=20&t=duJS2QPNY0NMibZbbcSstw

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Cette méprise vient du même raisonnement erroné que pour les « cellules mémoires » censées nous protéger indéfiniment.
C’est absurde puisqu’elles nécessitent plusieurs jours pour s’activer en cas de réinfection ; ce qui laisse trop de temps au virus pour se répliquer...

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La protection immunitaire contre la COVID repose sur les anticorps neutralisants, les seuls à pouvoir empêcher d’emblée la propagation de l’infection et la réplication du virus, en l’empêchant d’entrer dans ses cellules-cibles 🤷‍♂️...

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Ces anticorps neutralisants sont alors une source importante de pression de sélection... Ce qui est très différent pour les lymphocytes T !
Ils ne peuvent pas agir directement sur le virus.
Ils ne peuvent que tuer nos cellules infectées...

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Ce faisant, ils ne détruisent/entravent pas seulement le variant qu’ils sont capables de reconnaître, mais TOUS les variants contenus dans la cellule tuée !
Ainsi, les lymphocytes T n’exercent que peu ou pas de pression de sélection (pas d’entrave sélective d’un variant) 🤷‍♂️
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Le NERVTAG pose également quelques perspectives à propos des thérapies préventives ou curatives.
Notamment pour les futurs vaccins qui devront viser à bloquer la transmission virale (ce qui n’est pas le cas actuellement)... Image
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Quant à l’anticipation de l’échappement immunitaire et mise à jour vaccinales, cela restera le point faible car :
A) l’anticipation des mutations est impossible, de même que l’anticipation de leurs conséquences sur le virus et son hôte... ImageImageImage
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B) En raison aussi des ressources très insuffisantes pour le testing et le séquençage à grande échelle (indispensable pour une surveillance et une anticipation suffisante de l’émergence/diffusion de nouveaux variants) Image
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Le NERVTAG recommande donc d’œuvrer au renforcement des capacités de production vaccinale (la demande ne va faire que ↗️ au cours du temps et de l’évolution virale) ;
ainsi qu’au recours PRUDENT et LIMITÉ aux antiviraux... Image
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A propos des antiviraux, j’ai déjà exprimé mes réticences face au Molnupiravir en raison de son mode d’action (mutagène) :

▻https://twitter.com/C_A_Gustave/status/1465071635111849992?s=20&t=zWaNFTerwwfJbzTHXcKoHw

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Cet antiviral a d’ailleurs été rejeté par les autorités sanitaires françaises, au profit du Paxlovid...

▻https://twitter.com/nicolasberrod/status/1469710951951781890?s=20&t=ujvjhoHvCa1n6RETox-UGg

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A propos du Paxlovid, voici à nouveau mon thread.
J’y évoquais la nécessité de limiter son déploiement aux seules populations ne pouvant être vaccinées, ou immunodéprimées, afin de limiter sa pression de sélection et ainsi préserver son efficacité

▻https://twitter.com/C_A_Gustave/status/1491470648853544969?s=20&t=2JH-bRCuW9Ft7OsIV1KN2w

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Le NERVTAG insiste également sur le risque+++ de sélection de variants résistants à ces antiviraux suite à leur déploiement. ImageImage
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Le NERVTAG évoque enfin des tendances évolutives déduites des observations chez l’animal (où bcp plus de Coronavirus sont documentés) :
A) échappement immunitaire et mise en péril de vaccinale (= ↘️ de la durée de protection ; voire inefficacité si échappement total) Image
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B) Possibilité d’émergence de mutations capables d’↗️ la virulence et/ou changer les organes cibles de l’infection : Image

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C) Le danger des vaccins atténués/inactivés.
Contrairement à ce que bcp de réfractaires à la vaccination ARNm ont pu demander, les vaccins dits « classiques » (inactivés/atténués) sont certes plus simples et anciens, mais potentiellement plus dangereux...
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D’une part parce que l’ADE ("maladie renforcée par les anticorps") a été décrite avec ces vaccins inactivés/atténués (exemple du VRS dans les années 60) ;
d’autre part parce qu’ils fournissent une source de recombinaison virale à l’origine de nouveaux variants Image

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Sur la base de toutes ces données, le NERVTAG propose 4 scenarii pour l’évolution de la pandémie sur le moyen/long terme...
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Scénario 1 = évolution vers un profil similaire au SRAS-CoV (2003) ou au MERS-CoV ImageImage
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Scénario 2 = évolution vers un échappement immunitaire complet.
Quid du délai ? (plus la circulation virale est tolérée à haut niveau, plus ce délai ↘️).
Rejoint la situation où on refuserait les rappels vaccinaux réguliers (= ↘️↘️ de l’immunité acquise) ImageImageImageImage
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Scénario 3 = émergence de variants résistants aux thérapies antivirales.
Déjà le cas pour les anticorps monoclonaux (mAbs).
Peut se superposer aux autres scenarii. ImageImage
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Scénario 4 = évolution vers virulence ↘️
Improbable car :
A) transmission de SARS-CoV-2 avant apparition des symptômes (donc indépendante de la virulence)
B) nécessite adaptation virus/hôte (absence de lésions/réponse immunitaire) = LONG+++ (seulement si possible 😅) Image

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Contrairement aux médias qui vous parlent « d’apocalypse nucléaire » tous les jours, ce n’est pas du « fear mongering » !
C’est simplement un document qui offre un peu de visibilité sur la suite de la pandémie.
Savoir où l’on va est toujours préférable.

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