• @simplicissimus
    Simplicissimus
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    @bce_106_6
    @kassem
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    Levothyrox : pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation de la nouvelle formule
    ▻https://www.lemonde.fr/societe/article/2019/08/22/levothyrox-pourquoi-merck-a-fait-du-zele-dans-l-evaluation-de-la-nouvelle-fo

    Le laboratoire Merck savait-il pertinemment que sa nouvelle version du Levothyrox n’était pas substituable à l’ancienne ? C’est la question, troublante, posée par une brève étude publiée mercredi 21 août par la revue Clinical Pharmacokinetics.

    Ses auteurs ont réanalysé l’essai conduit par le laboratoire à l’appui du changement de formule du médicament : ils suggèrent que le seul moyen de conclure à la bioéquivalence des deux versions a été pour Merck de conduire un test de très grande taille – sur 204 individus – au lieu d’un test classique, généralement mené sur une vingtaine à une trentaine de volontaires. Un tel test aurait pourtant été beaucoup moins coûteux. Mais il aurait très probablement échoué à montrer la bioéquivalence recherchée. Le choix d’un échantillon plus large a en réalité conduit à masquer la variabilité de la réponse des patients aux deux versions du médicament.

    Destiné à traiter les malades de la thyroïde, le Levothyrox, utilisé par plus de 2,5 millions de personnes, principalement des femmes, est un médicament dit « à marge thérapeutique étroite » : de très faibles variations de la quantité de principe actif (la lévothyroxine) peuvent avoir des répercussions importantes sur les patients. Conformément à la réglementation, Merck devait produire un essai dit « de bioéquivalence moyenne » pour assurer les autorités sanitaires que le passage à la nouvelle formule, intervenu en mars 2017, n’entraînerait pas d’effets indésirables.

    Les choses se sont révélées plus compliquées, comme le suggère la nouvelle étude conduite par l’équipe franco-britannique. Celle-ci avait déjà montré, en avril, que l’ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox ne sont pas substituables pour tous les individus. A partir des données produites par Merck à l’appui du changement de formule, les chercheurs avaient constaté que la réponse de plus de 60 % des individus enrôlés dans l’essai se situaient hors de la « bande de bioéquivalence ». Cette dispersion des résultats n’apparaissait pas explicitement dans ceux du test, celui-ci n’établissant l’équivalence qu’en moyenne, sur l’ensemble de l’échantillon testé et non au niveau de chaque individu.
    « Ce premier article a reçu quatre tentatives de réfutation auxquelles nous avons répondu, explique le pharmacologue Pierre-Louis Toutain (université de Londres, Ecole nati[…]

    #paywall

    Simplicissimus
    • @simplicissimus
      Simplicissimus

      Article original accessible
      (je n’ai lu que le résumé, il faut s’accrocher, semble-t-il…}

      Why Were More Than 200 Subjects Required to Demonstrate the Bioequivalence of a New Formulation of Levothyroxine with an Old One? | SpringerLink
      ▻https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00812-x

      Abstract
      At the request of French Regulatory Authorities, a new formulation of Levothyrox® was licensed in France in 2017, with the objective of avoiding the stability deficiencies of an existing licensed formulation. Before launching the new formulation, an average bioequivalence (ABE) trial was conducted, having enrolled 204 subjects and selected for interpretation a narrow a priori bioequivalence range of 0.90–1.11. Bioequivalence was concluded. In a previous publication, we questioned the ability of an ABE trial to guarantee the switchability within patients of the new and old levothyroxine formulations. It was suggested that the two formulations should be compared using the conceptual framework of individual bioequivalence. The present paper is a response to those claiming that, despite the fact that ABE analysis does not formally address the switchability of the two formulations, future patients will nevertheless be fully protected. The basis for this claim is that the ABE study was established in a large trial and analyzed using a stringent a priori acceptance interval of equivalence. These claims are questionable, because the use of a very large number of subjects nullifies the implicit precautionary intention of the European guideline when, for a Narrow Therapeutic Index drug, it recommends shortening the a priori acceptance interval from 0.80–1.25 to 0.90–1.11.

      Simplicissimus
    • @simplicissimus
      Simplicissimus

      Levothyrox : une étude de bioéquivalence mal adaptée ? – Association française des malades de la thyroide
      ▻https://www.asso-malades-thyroide.fr/wordpress/index.php/2019/08/24/levothyrox-une-etude-de-bioequivalence-mal-adaptee

      Dans une lettre publiée dans la revue Clinical Pharmacokinetics, des chercheurs français et britanniques en pharmacologie s’interrogent sur la taille de l’échantillon de l’étude de bioéquivalence réalisée par les laboratoires Merck destinée à comparer la nouvelle formule du Levothyrox à l’ancienne. Ces travaux ont concerné 204 personnes et avaient conduit à confirmer la bioéquivalence moyenne entre les deux formulations. Cependant, Didier Condorcet et coll. observent que ce large échantillon ne permettait pas de mettre en évidence la fréquence des variations individuelles. Ces auteurs vont plus loin en mettant en évidence qu’un échantillon de plus petite taille (plus souvent de mise dans ce type d’études) aurait conduit à remettre en cause la bioéquivalence. Dès lors, ils suggèrent que le nombre important de sujets aurait été destiné à favoriser la démonstration d’une bioéquivalence moyenne. Les laboratoires Merck ont rapidement répondu que leur protocole répondait parfaitement aux réglementations en vigueur et a d’ailleurs été validé par les autorités françaises. S’il est bien difficile, bien que d’aucuns n’aient pas hésiter à le faire, de conclure à l’existence d’une manipulation délibérée et s’il faut une nouvelle fois rappeler qu’au-delà d’effets secondaires transitoires chez certains patients le passage de l’ancienne formule vers la nouvelle formule ne peut être considéré comme un scandale sanitaire (sauf peut-être un scandale de communication sanitaire), cette observation invite une nouvelle fois à s’interroger sur le manque d’adaptation des protocoles de bioéquivalence en général et pour les médicaments à marge thérapeutique en particulier. 

      A.H.

      Tiens ….Le ton devient moins agressif à notre encontre ?…

      Simplicissimus
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  • @sombre
    Sombre CC BY-NC-SA
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    @rastapopoulos
    @odilon
    @loutre
    3

    Depuis mai dernier, plusieurs maires ont pris des arrêtés pour protéger leurs populations de l’exposition aux #pesticides utilisés en agriculture dite « conventionnelle ». Aujourd’hui au tribunal administratif de Rennes, Daniel Cueff, maire de Langouët (Ille-et-Villaine), a défendu son arrêté anti-pesticide face à la préfète en exposant un argumentaire de 300 pages.

    ▻https://www.lemonde.fr/societe/article/2019/08/22/a-rennes-l-annulation-d-un-arrete-antipesticides-mise-en-delibere_5501623_32

    « Nous avons développé plus de 300 pages d’argumentaire, a déclaré Daniel Cueff à sa sortie du tribunal. Nous allons continuer, la bagarre n’est pas finie. Je ne veux plus que dans ma commune soient faites des analyses d’urine dans lesquelles on trouve, chez des enfants de 6 ans, des taux de glyphosate trente fois supérieurs à la normale. » « Aujourd’hui, vingt maires en France ont pris le même arrêté », a-t-il aussi annoncé, alors qu’il était applaudi par la foule. La décision du tribunal a été mise en délibéré au début de la semaine prochaine.

    Occasion pour rappeler que RAGSTER (Rachat et la mise en Gestion Santé de Terres agricoles et forestières), association des Yvelines, se bat pour protéger les populations riveraines soumises aux pollutions par les pesticides mais aussi des #nanoparticules utilisées dans les intrants chimique en agriculture :
    ▻http://www.ragster.org

    RAGSTER dénonce également une certaine charte dite « de bon voisinage » en tant qu’intox de la #FNSEA auprès des mairies.

    ▻http://www.ragster.org/charteagriculteurs.html

    Sombre CC BY-NC-SA
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