• Global trends in clinical studies of ivermectin in COVID-19
    THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
    Mar. 2021
    http://jja-contents.wdc-jp.com/pdf/JJA74/74-1-open/74-1_44-95.pdf

    Conclusion

    The effective concentration of #ivermectin against #SARS-CoV-2 in an in vitro experiment by Caly et al. is as high as 2 μM; in clinical practice, it is necessary to administer tens of times the normal dose in order to obtain such a blood concentration. Therefore, there are opinions from the IDSA98) and others that the therapeutic effect of #COVID-19 cannot be expected by the administration of the normal dose of ivermectin.

    However, in actual medical practice, there are many study reports demonstrating that the administration of a normal dose does indeed show a clinical response. As of the 27th of February 2021, the results of 42 clinical studies worldwide have undergone meta-analysis and concluded that ivermectin is effective in the treatment and prevention of COVID-19. In the UK, a consensus-based recommendation by 75 healthcare professionals from 17 countries around the world has been carried out and submitted to the WHO to further encourage the issuance of guidelines for the use of ivermectin in the treatment and prevention of COVID-19. We must consider why such a discrepancy is occurring.

  • Seasonal human #coronavirus antibodies are boosted upon #SARS-CoV-2 infection but not associated with protection - ScienceDirect
    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867421001604

    Does Prior Exposure to Coronaviruses Protect You? | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/02/10/does-prior-exposure-to-coronaviruses-protect-you

    ... 20% of the[...] patients [previously infected with one or more of the “garden-variety” coronaviruses] raised antibodies that do cross-reaction with the Spike or nucleocapsid proteins of the current pandemic coronavirus. And what’s more, levels of such antibodies are elevated when a person in this group gets infected with SARS-Cov2: the immune system memory (as present in these patients’ B cells) responds by increasing production of the antibodies to the previous coronaviruses.

    But here’s the key part: “cross-react” does not mean “neutralize” and it does not mean “provide protection from”. These antibodies may or may not have been neutralizing against the other coronaviruses, but they don’t seem to have any such effect on the current one. And in keeping with that, having such cross-reactive antibodies seems to provide no protection against catching SARS-Cov2 or against being hospitalized with it if you do. There’s no difference in the infection/hospitalization rates of the people who had cross-reactive coronavirus serum antibodies ready to go versus those who didn’t. They’re basically useless.

    Now, you can still make an argument that the T cell component of immunity might provide some protection after a previous coronavirus infection. The current study didn’t address this directly, but after these results, it’s at least less likely that that’s happening.

    #immunité #immunité_croisée

  • Florian Krammer sur Twitter :

    [parce que les premiers signes sont dus au virus et ceux plus tardifs à l’immunité]

    « 3) Using mAbs late (like in the trials stopped by Eli Lilly and Regeneron) was unlikely to work. But using them early is very promising. » / Twitter
    https://twitter.com/florian_krammer/status/1322210802808561665

    #anticorps_monoclonaux

    À supposer qu’il faille réserver ces produits, très chers, aux malades qui présentent des signes de gravité dès les premiers jours, combien entrent dans ce cadre ?

  • Efficacité des médicaments réaffectés au traitement de la #COVID-19

    L’essai clinique #Solidarity produit en un temps record des preuves concluantes sur l’efficacité des médicaments réaffectés au traitement de la #COVID-19
    https://www.who.int/fr/news/item/15-10-2020-solidarity-therapeutics-trial-produces-conclusive-evidence-on-the-ef

    Ou plutôt l’inefficacité,

    Les résultats préliminaires de l’essai clinique Solidarity, coordonné par l’Organisation mondiale de la Santé, indiquent que les schémas thérapeutiques à base de #remdesivir, d’#hydroxychloroquine, de lopinavir/ritonavir et d’#interféron semblent avoir peu ou pas d’effet sur la mortalité à 28 jours ou sur l’évolution de la maladie chez les patients hospitalisés.

    Cet essai, qui s’étend sur plus de 30 pays, a examiné les effets de ces traitements sur la mortalité globale, le début de la ventilation et la durée du séjour à l’hôpital parmi les patients hospitalisés.

    #OMS

  • New Data on T Cells and the Coronavirus | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/07/15/new-data-on-t-cells-and-the-coronavirus

    A propos de :

    SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of #COVID-19 and SARS, and uninfected controls | Nature
    https://www.nature.com/articles/s41586-020-2550-z

    Now comes a new paper in press at Nature. It confirms that convalescent patients from the current epidemic show T-cell responses (mostly CD4+ but some CD8+ as well) to various epitopes of the N (nucleocapsid) protein, which the earlier paper had identified as one of the main antigens as well (along with the Spike and M proteins, among others, with differences between the CD4+ and CD8+ responses as well).

    Turning to patients who had caught #SARS back in #2003 and recovered, it is already known (and worried about) that their antibody responses faded within two or three years. But this paper shows that these patients still have (17 years later!) a robust T-cell response to the original SARS coronavirus’s N protein, which extends an earlier report of such responses going out to 11 years. This new work finds that these cross-react with the new #SARS_CoV-2 N protein as well. This makes one think, as many have been wondering, that T-cell driven immunity is perhaps the way to reconcile the apparent paradox between (1) antibody responses that seem to be dropping week by week in convalescent patients but (2) few (if any) reliable reports of actual re-infection. That would be good news indeed.

    Et comme dans une étude précédente, il semble exister une #immunité croisée même chez les personnes qui n’ont jamais été en contact avec le sars-2003 ou le coronavirus du #MERS ; de plus une partie de cette dernière semble être due à un contact avec des coronavirus animaux.

  • Clinical and immunological assessment of asymptomatic .#SARS-CoV-2 infections | Nature Medicine
    https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6

    You May Have Antibodies After #Coronavirus Infection. But Not for Long. - The New York Times
    https://www.nytimes.com/2020/06/18/health/coronavirus-antibodies.html

    It’s a question that has haunted scientists since the pandemic began: Does everyone infected with the virus produce antibodies — and if so, how long do they last?

    Not very long, suggests a new study published Thursday in Nature Medicine. Antibodies — protective proteins made in response to an infection — may last only two to three months, especially in people who never showed symptoms while they were infected.

    The conclusion does not necessarily mean that these people can be infected a second time, several experts cautioned. Even low levels of powerful neutralizing antibodies may still be protective, as are the immune system’s T cells and B cells.

    But the results offer a strong note of caution against the idea of “immunity certificates” for people who have recovered from the illness, the authors suggested.

    Coronavirus : pour les malades sans symptômes, l’#immunité [humorale] face au #Covid-19 pourrait être plus faible - Sud Ouest.fr
    https://www.sudouest.fr/2020/06/18/coronavirus-pour-les-malades-sans-symptomes-l-immunite-face-au-covid-19-pou

    Huit semaines après la sortie de l’hôpital, les niveaux d’#anticorps neutralisants, qui confèrent a priori une immunité contre le virus, avaient diminué chez 81,1% des patients sans symptômes, contre 62,2% chez les patients symptomatiques.

    #asymptomatiques

    • A second paper, published on Thursday in the journal Nature, suggests that even low levels of antibodies might be enough to thwart the virus. “It does appear that even low levels of certain antibodies have potent neutralizing capability,” said Dr. Rasmussen, the Columbia University virologist. “Low antibody titers don’t necessarily determine whether a patient will be protected from reinfection.”

    • Thoughts on Antibody Persistence and the Pandemic | In the Pipeline
      https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/06/22/thoughts-on-antibody-persistence-and-the-pandemic

      ... when you hear of patients who are infected but are showing no symptoms, you could have a mental picture of a stronger immune response that’s keeping the virus knocked down more. But it’s clearly not that simple: this paper shows that the asymptomatic patients had a weaker antibody response that tended to disappear during the convalescent phase. That’s the result that’s gotten a lot of attention – as it should – although it’s important to not run with it too quickly. Remember, there is more than one type of immune response – you have T cells pitching in as well. That response is one of the great unanswered questions of the epidemic, from what I can see.

      [...]

      Everyone will have seen the various population surveys with antibody testing that have suggested, in most cases, that a rather small percentage of people have been exposed. Think of the various ways you could get such a result: (1) it’s just what it looks like, and most people are unprotected because they have so far been unexposed. (2) the antibody results are what they look like – low exposure – but people’s T-cell responses mean that there are actually more people protected than we realize. (3) the antibody results are deceiving, because (as this latest paper seems to show) the antibody response fades over time, meaning that more people have been exposed than it looks like. And that means you can split that into (3a) the antibody response fades, but the T-cell response is still protective and (3b) the antibody response fades and so does the T-cell response. That last one is not a happy possibility.

      You can extend this thinking to the effects of the coming vaccines.

  • Imbalanced Host Response to #SARS-CoV-2 Drives Development of %COVID-19: Cell
    https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(20)30489-X

    #Coronavirus hijacks cells in unique ways that suggest how to treat it - STAT
    https://www.statnews.com/2020/05/21/coronavirus-hijacks-cells-in-unique-ways

    SARS-CoV-2 blocks one virus-fighting set of genes but allows another set to launch, a pattern never seen with other viruses. Influenza and the original SARS virus (in the early 2000s), for instance, interfere with both arms of the body’s immune response — what tenOever dubs “call to arms” genes and “call for reinforcement” genes.

    The first group of genes produces interferons. These proteins, which infected cells release, are biological semaphores, signaling to neighboring cells to activate some 500 of their own genes that will slow down the virus’ ability to make millions of copies of itself if it invades them. This lasts seven to 10 days, tenOever said, controlling virus replication and thereby buying time for the second group of genes to act.

    This second set of genes produce their own secreted proteins, called chemokines, that emit a biochemical “come here!” alarm. When far-flung antibody-making B cells and virus-killing T cells sense the alarm, they race to its source. If all goes well, the first set of genes holds the virus at bay long enough for the lethal professional killers to arrive and start eradicating viruses.

    “[...].

    SARS-CoV-2, however, uniquely blocks one cellular defense but activates the other, he and his colleagues reported in a study published last week in Cell. They studied healthy human lung cells growing in lab dishes, ferrets (which the virus infects easily), and lung cells from Covid-19 patients. In all three, they found that within three days of infection, the virus induces cells’ call-for-reinforcement genes to produce cytokines. But it blocks their call-to-arms genes — the interferons that dampen the virus’ replication.

    The result is essentially no brakes on the virus’s replication, but a storm of inflammatory molecules in the lungs, which is what tenOever calls an “unique” and “aberrant” consequence of how SARS-CoV-2 manipulates the genome of its target.

  • Targets of T cell responses to #SARS-CoV-2 #coronavirus in humans with #COVID-19 disease and unexposed individuals : Cell
    https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(20)30610-3

    Étude de la réponse immunitaire dans les COVID-19 ne nécessitant pas une hospitalisation et recherche d’une immunité croisée chez les sujets (a priori ?) non exposés au sars-cov2.

    Analysé ci-dessous par un des auteurs

    Thread by profshanecrotty : Our new paper rapidly studied T cell + antibody immune responses in average COVID-19 cases. This is good news in multiple ways, including co…
    https://threadreaderapp.com/thread/1261052353773363200.html

    In our study, 100% of COVID-19 cases made antibodies. 100% of COVID-19 cases made CD4 T cells. 70% of COVID-19 cases made measurable CD8 T cells. We believe these findings are good news, and consistent with normal antiviral immunity.

    CD4+ T cell responses to spike, the main target of most vaccine efforts, were robust and correlated with the magnitude of the anti-SARS-CoV-2 IgG and IgA titers. Again, good news.

    We specifically chose to study people who had an average COVID19 disease course—non-hospitalized —to provide a solid benchmark for what a normal immune response to SARS2 looks like.

    Additionally, any potential for crossreactive immunity from other coronaviruses has been predicted by epidemiologists to have significant implications for the pandemic going forwards. We detected SARS-CoV-2-reactive CD4+ T cells in ~50% of unexposed individuals .

    Detecting SARS2-reactive T cells in ~50% of unexposed people suggests cross-reactive T cell recognition between circulating ‘common cold’ coronaviruses and SARS-CoV-2. This might influence susceptibility to COVID-19 disease.

    Crossreactive T cells are also relevant for vaccine development, as cross-reactive immunity could influence responsiveness to candidate vaccines.

    Whether this immunity is relevant in influencing clinical outcomes is unknown, but it is tempting to speculate that the crossreactive CD4+ T cells may be of value in protective immunity, based on SARS and flu data.

  • #Coronavirus : les premiers essais avec le #tocilizumab sont prometteurs, affirme l’AP-HP
    https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-les-premiers-essais-au-tocilizumab-sont-prometteurs-affirme

    L’essai a été réalisé sur 129 patients hospitalisés en raison d’une infection moyenne ou sévère au coronavirus, « mais ne nécessitant pas de réanimation au moment de l’admission », précise le communiqué. Parmi eux, 65 ont reçu un traitement habituel accompagné de tocilizumab et les 64 autres n’ont bénéficié que du traitement habituel.

    Parmi les malades, les médecins ont analysé ceux qui avait « besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ». Ils ont aussi compté le le nombre de décès survenus dans les quatorze jours suivant l’étude. Qu’ont-ils remarqué ? Que ce "critère de jugement principal a été atteint chez une proportion significativement plus faible de patients" traités au tocilizumab.

    Les résultats de cet essai vont désormais être soumis pour publication dans un journal à comité de lecture. « Ces résultats devraient être confirmés de manière indépendante par des essais supplémentaires », explique le communiqué.

    #COVID-19 #orage_cytokinique #anti_récepteur_à_l’interleukine6

  • Good News on the Coronavirus-Angiotensin Connection | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/20/good-news-on-the-coronavirus-angiotensin-connection

    Des résultats au moins rassurants pour les hypertendus dont le type de traitement avait été soupçonné d’augmenter la virulence du virus.

    In fact, it appears that no matter how you slice the data, what subgroups you’re looking at, ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers had significant benefit, and that goes for the head-to-head comparison with other hypertension drugs as well.

    #coronavirus #HTA #IEC #BRA

  • Contrairement aux affirmations à l’emporte-pièce de...

    ....la CNN...
    Remdesivir : Covid-19 patients recovering quickly after getting experimental drug - CNN
    https://www.cnn.com/2020/04/16/health/coronavirus-remdesivir-trial/index.html

    ... et Bret Stephens (New York times)...
    Opinion | The Story of Remdesivir - The New York Times
    https://www.nytimes.com/2020/04/17/opinion/remdesivir-coronavirus.html

    ...les résultats partiels d’une étude en cours (connus grâce à une « fuite »- qui a fait bondir la valeur en bourse de la compagnie pharmaceutique mère...) ne prouvent nullement l’efficacité du #remdesivir, comme expliqué ci-dessous :

    What’s Happening With Remdesivir ? | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/17/whats-happening-with-remdesivir

    But now that it’s out there, let’s talk about what’s in the leak. Gilead stock jumped like a spawning salmon in after-market trading on this, and one of the reasons was that that 113 of the 125 patients were classed as having “severe disease”. People ran with the idea that these must have been people on ventilators who were walking out of the hospital, but that is not the case. As AndyBiotech pointed out on Twitter, all you had to do was read the trial’s exclusion criteria: patients were not even admitted into the trial if they were on mechanical ventilation. Some will have moved on to ventilation during the trial, but we don’t know how many (the trial protocol has these in a separate group).

    Note also that this trial is open-label ; both doctors and patients know who is getting what, and note the really key point: there is no control arm . This is one of the trials mentioned in this post on small-molecule therapies as being the most likely to read out first, but it’s always been clear that the tradeoff for that speed is rigor. The observational paper that was published on remdesivir in the NEJM had no controls either, of course, and that made it hard to interpret. Scratch that, it made it impossible to interpret. It will likely be the same with this trial – the comparison is between a five-day course of remdesivir and a ten-day course, and the primary endpoint is the odds ratio for improvement between the two groups.

    Et ce d’autant plus que la « fuite » survient juste après l’annonce de l’arrêt avant-terme de deux études chinoises sur le remdesivir (ce qui avait eu un mauvais effet sur la cotation en bourse...)

    More Small Molecule Clinical Data Against Covid-19, As of April 16 | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/16/more-small-molecule-clinical-data-against-covid-19-as-of-april-16

    I refer to trials of Gilead’s remdesivir in China, one for moderate cases and one for severe ones, both of which were updated yesterday to “suspended” on ClinicalTrials.gov. That took people by surprise, and Gilead’s stock dropped in response.

    #mic-mac #manipulations # #sars-cov-2 #coronavirus #covid-19 #pharma

    • Data on Gilead’s #remdesivir show no benefit for #coronavirus patients
      https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-corona

      Étude chinoise prématurément interrompue dont une mouture a été confiée à l’OMS qui l’a accidentellement rendu public (voir ci-dessous) avant d’être retirée,

      According to the abstract, 158 patients received remdesivir and 79 patients were in the control arm; one patient in the control arm withdrew before receiving treatment. The abstract said that for time to clinical improvement, the hazard ratio was 1.23, which would normally mean the patients on remdesivir improved more slowly than those in the control group.

      However, in a previous note to investors preparing them for the data, Umer Raffat, a biotech analyst at Evercore ISI, had said to expect the opposite arrangement: that a hazard ratio of 1.2 would show patients were doing better. It is not certain how the hazard ratio is being described in the abstract.

      Whether or not the drug benefit is trending in a positive or negative direction, the difference described in the abstract is not statistically significant, meaning that the study failed.

    • Le remdesivir accélère nettement la guérison des patients Covid-19, annoncent les Etats-Unis - Heidi.news
      https://www.heidi.news/sante/le-remdesivir-permet-d-accelerer-la-guerison-des-patients-covid-19-se-felici

      Folle journée pour le remdesivir, cet antiviral évalué dans plusieurs essais cliniques de par le monde. L’immunologiste Anthony Fauci, directeur du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Niaid) et membre éminent de la task force Covid-19 américaine, a annoncé mercredi 29 avril la réussite du principal essai contrôlé randomisé américain. Le traitement expérimental aurait permis de réduire d’un tiers le temps de récupération des patients Covid-19 sévères, et les résultats suggèrent fortement un bénéfice en survie.

      #paywall

    • Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report | NEJM
      https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764
      https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2007764/20200522-01/images/img_small/nejmoa2007764_f1.jpeg

      Étude randomisée en double aveugle, resultats préliminaires : n’est clairement utile à ce stade des résultats que dans le groupe modérément oxygéno-requérant,

      The benefit was most apparent in patients with a baseline ordinal score of 5 (requiring oxygen), a finding most likely due to the larger sample size in this category (since the interaction test of treatment by baseline score on the ordinal scale was not significant). Confidence intervals for baseline ordinal scores of 4 (not receiving oxygen), 6 (receiving high-flow oxygen), and 7 (receiving ECMO or mechanical ventilation) are wide. We note that the median recovery time for patients in category 7 could not be estimated, which suggests that the follow-up time may have been too short to evaluate this subgroup. Additional analyses of outcomes such as the time to a one- or two-point improvement on the ordinal scale score will be conducted after the full cohort has completed 28 days of follow-up and may provide additional insight into the treatment of this critical subgroup. Our findings highlight the need to identify Covid-19 cases and start antiviral treatment before the pulmonary disease progresses to require mechanical ventilation.

    • Covid-19 : remdésivir (Veklury°) autorisé dans l’Union européenne, avec beaucoup d’incertitudes et d’inconnues
      https://www.prescrire.org/fr/203/1845/58853/0/PositionDetails.aspx

      Quelle efficacité pour les patients gravement atteints ? À partir de cette analyse intermédiaire, la mortalité à 14 jours a été estimée à 7 % dans le groupe remdésivir, versus 12 % dans le groupe placebo. La différence n’est pas statistiquement significative (p = 0,06), autrement dit il y a une probabilité non négligeable que la différence soit due au hasard. La durée médiane avant amélioration clinique (définie surtout par la fin de l’hospitalisation ou l’arrêt de l’apport en oxygène) a été de 11 jours dans le groupe remdésivir versus 15 jours dans le groupe placebo (différence statistiquement significative, p < 0,001). La différence sur ce critère a été rapportée uniquement chez les patients dont l’état à l’inclusion justifiait au moins un apport en oxygène (12 jours versus 18 jours), mais pas chez ceux moins gravement atteints (5 jours, sans différence entre les deux traitements). D’autres analyses n’ont pas montré d’efficacité du remdésivir chez les patients les plus gravement atteints qui, au moment de leur inclusion dans l’essai, recevaient une ventilation, invasive ou non. Chez les patients sous ventilation invasive à l’inclusion, une augmentation de la mortalité avec le remdésivir a même été évoquée.

      5 jours ou 10 jours ? Dans un autre essai randomisé, mais non aveugle, deux durées de traitement par remdésivir ont été comparées : 5 jours versus 10 jours, chez 402 patients hospitalisés à cause d’un covid-19 grave, justifiant pour la plupart au moins un apport en oxygène, et âgés en moyenne de 62 ans. Seulement 43 % du groupe « 10 jours » ont reçu réellement 10 jours de traitement et 27 % des patients de ce groupe n’ont reçu que 5 jours ou moins de traitement. La mortalité à 14 jours a été de 8 % dans le groupe « 5 jours » versus 11 % dans le groupe « 10 jours ». Ces résultats sont difficiles à interpréter car malgré la répartition par tirage au sort, les patients du groupe « 5 jours » étaient moins fréquemment atteints d’une forme grave de covid-19 que ceux du groupe « 10 jours », avec, à l’inclusion, 26 % des patients sous ventilation invasive ou non dans le groupe 5 jours, versus 35 % dans le groupe « 10 jours ». Cependant, il n’est pas exclu qu’un traitement prolongé par remdésivir ait eu un effet délétère. Selon le RCP, le traitement doit durer au minimum 5 jours et au maximum 10 jours.

      À suivre. En somme, comme pour tout nouveau médicament et encore plus ceux autorisés par AMM conditionnelle, il y a de nombreuses inconnues autour du remdésivir. Elles concernent à la fois ses effets indésirables et son efficacité au-delà de celle d’un placebo, ce qui incite à la prudence. Des résultats incomplets et fragiles d’un seul essai ont montré une amélioration clinique un peu plus rapide avec le remdésivir, mais uniquement chez des patients dont l’état justifie un apport en oxygène, et sans effet démontré sur la mortalité. En l’état actuel des connaissances, et en dehors du cadre de la recherche clinique, un traitement par remdésivir n’est pas justifié chez les patients dont l’état ne justifie pas un apport en oxygène, ni chez les patients les plus gravement atteints, dont l’état justifie une ventilation invasive.
      ©Prescrire 13 juillet 2020

    • Covid-19 : comment Gilead a vendu son remdésivir à l’Europe
      https://seenthis.net/messages/888882

      Testé sans grand succès contre Ebola, le remdésivir a été opportunément repositionné au début de l’épidémie de Covid-19, sur la base d’études antérieures avec d’autres coronavirus (SARS-CoV-1 et MERS-CoV). Gilead n’a pas grand-chose à perdre : il ne sait que faire des doses qu’il n’a pas utilisées lors des essais cliniques menés en Afrique.

      Le 6 février, un petit essai est lancé avec 237 patients recrutés dans les hôpitaux de Wuhan, foyer chinois de l’épidémie. L’espoir est immense, alors que la ville est déjà confinée depuis deux semaines, mais les résultats sont loin d’être à la hauteur : publiés en avril dans la prestigieuse revue scientifique The Lancet, ils ne montrent aucune efficacité sur la mortalité.

      Le cours de Gilead perd quelques points sur les indices boursiers, mais le laboratoire américain ne se décourage pas. Un essai de plus grande ampleur − un millier de patients − a été lancé en février aux Etats-Unis : Gilead compte dessus pour convaincre la FDA, l’agence américaine du médicament. Un peu ébranlé par les résultats chinois, le laboratoire modifie cependant son critère d’efficacité principal : ce ne sera plus la mortalité, mais la « durée de récupération ».

  • On dénombre plus de 100 programmes de recherche d’un vaccin contre Covid19. Certains progressent à une vitesse exceptionnelle. Mais pour avoir un vaccin avant 2 ans, il faudra que tout se déroule à la perfection. Un défi colossal expliqué par @Dereklowe
     :

    Coronavirus Vaccine Prospects | In the Pipeline
    https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/15/coronavirus-vaccine-prospects

    “But that’s next year!” will be the reaction of many who are hoping for a vaccine ASAP, and I can understand why. The thing is, that would be absolutely unprecedented speed, way past the current record set by the Ebola vaccine, which took about five years. More typical development times are ten years or more. But hold that thought while you peruse another news item today from J&J. They have an even more aggressive timeline proposed for their own vaccine work: they have already announced that they have a candidate, and they say that they plan first-in-human trials in September. Data will be available from those in December, and in January 2021 they say that they will have the first batches of vaccine ready for an FDA Emergency Use Authorization. Now that is shooting for the world record on both the scientific and regulatory fronts.

    So let’s talk vaccine development, because everything is going to have to work perfectly for any such timetable to be realized. Here’s a good overview of the coronavirus vaccine world in Nature Reviews Drug Discovery. The official WHO list is here, and at BioCentury they have constantly updated open-access summaries of the vaccines and other therapies that are in the clinic and the ones that are still preclinical. They have also just published this excellent overview of the vaccine issues; I recommend reading that one after you’ve picked up some background from this post.

  • Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19 : results of a randomized clinical trial | medRxiv
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v1

    En preprint, cette étude chinoise (Wuhan) indique que l’#hydroxychloroquine prescrite aux patients présentant des symptômes légers peut aider à accélérer la guérison. D’après la revue faite par les spécialistes de virologie de Mt Sinai (NYC), l’étude a été faite correctement. Elle ne permet pas de conclure sur l’intérêt de l’emploi de HCQ pour les cas graves de COVID-19.

    Significance

    Despite its limitations, the study design has good rigor as a double blind RCT and consistent symptom checks on each day of the trail. Now that the FDA has approved HCQ for treatment of COVID-19 in the USA, this study supports the efficacy of HCQ use early in treatment of patients showing mild symptoms, to improve time to clinical recovery, and possibly reduce disease progression. However, most of the current applications of HCQ have been in patients with severe disease and for compassionate use, which are out of the scope of the findings presented in this trial. Several additional clinical trials to examine hydroxychloroquine are now undergoing; their results will be critical to further validate these findings.

    Reviewed by Rachel Levantovsky as a part of a project by students, postdocs and faculty in the Immunology Institute at the Icahn school of Medicine at Mount Sinai.

    via @neoviral

    • Un autre essai, signalé par Prescrire, est moins positif :

      Au total, dans cet essai randomisé chinois et dans une étude marseillaise médiatisée mi-mars 2020 (avec des résultats complémentaires rendus publics le 27 mars 2020), l’état de santé de plusieurs patients s’est aggravé, tous parmi les patients exposés à l’hydroxychloroquine. Cette donnée peut être interprétée comme un signal de risque d’aggravation du covid-19 par l’hydroxychloroquine

      https://www.prescrire.org/fr/203/1845/58619/0/PositionDetails.aspx

      (discuté ici https://seenthis.net/messages/836776 )

    • Des médecins alsaciens voudraient permettre aux soignants infectés par le virus de tester le traitement à l’hydroxychloroquine en participant à une étude nationale dédiée.

      Six praticiens, dont quatre alsaciens, ont signé ce message adressé à Emmanuel Macron.

      Quand des soignants sont malades on leur demande de rester chez eux mais on les rappelle au bout de 7 jours. On ne sait absolument pas s’ils ne sont pas encore contagieux. Avec l’hydroxychloroquine, la charge virale se négative assez rapidement . Donc nous souhaitons leur proposer en premier lieu cette possibilité", avance-t-elle encore, en précisant qu’ au CHU de Strasbourg, plus de 350 professionnels seraient infectés par le virus .

      Concernant le protocole, rédigé par plusieurs professeurs de médecine entre Paris, la Guadeloupe et l’Est de la France, « il est extrêmement simple », indique le professeur Jean Sibilia. « Il n’y aura pas de groupes témoins, pas de randomisation. On est dans de l’ observationnel ». Pour le praticien hospitalier, doyen de la faculté de médecine de Strasbourg et soutien du projet, l’intérêt sera donc scientifiquement modeste, « mais on donne la chance aux soignants de pouvoir bénéficier de ce traitement-là, précocement. C’est ça l’intérêt », reconnaît-t-il, avant d’admettre que « de nombreux médecins se sont déjà administrés du Plaquenil où hydroxychloroquine, quand ils ont été infectés . A partir du moment où on a des soignants qui ont déjà pris du Plaquenil dans une action empirique, pourquoi devrait-on laisser faire sauvagement et pourquoi ne pourrait-on pas guider cette attitude. On aura les résultats qu’on aura, mais au moins on aura essayé d’organiser un peu les choses. C’est une position de sagesse ».

      Reste à faire valider le test par la Direction Générale de la Santé, consultée le 27 mars dernier. « Pour l’instant c’est silence radio »

      Le CHU de Strasbourg aurait déjà fait savoir qu’il ne souhaitait pas soutenir l’étude, préférant se concentrer sur les protocoles de recherche validés par le Ministère de la Santé.

      https://france3-regions.francetvinfo.fr/grand-est/bas-rhin/strasbourg-0/coronavirus-medecins-alsaciens-veulent-tester-traitemen

      #Coronavirus #Covid-19 #hydroxychloroquine

    • La Food and Drug Américaine (FDA) et le département américain de la santé (HHS) ont autorisé en urgence la prescription de l’hydroxychloroquine contre le COVID19 car même si les preuves scientifiques de son efficacité sont légères, son bénéfice potentiel excède les risques potentiels connus

      https://www.hhs.gov/about/news/2020/03/29/hhs-accepts-donations-of-medicine-to-strategic-national-stockpile-as-possible-t

      HHS accepts donations of medicine to Strategic National Stockpile as possible treatments for COVID-19 patients

      FDA issues emergency use authorization for donated hydroxychloroquine sulfate, chloroquine phosphate

      The U.S. Department of Health and Human Services (HHS) today accepted 30 million doses of hydroxychloroquine sulfate donated by Sandoz, the Novartis generics and biosimilars division, and one million doses of chloroquine phosphate donated by Bayer Pharmaceuticals, for possible use in treating patients hospitalized with COVID-19 or for use in clinical trials. These and other companies may donate additional doses, and companies have ramped up production to provide additional supplies of the medication to the commercial market.

      “President Trump is taking every possible step to protect Americans from the coronavirus and provide them with hope,” said HHS Secretary Alex Azar. “Scientists in America and around the world have identified multiple potential therapeutics for COVID-19, including chloroquine and hydroxychloroquine. The President’s bold leadership and the hard work of FDA and HHS’s Assistant Secretary for Preparedness and Response have succeeded in securing this large donation of medicine. We’ll continue working around the clock to get American patients access to therapeutics that may help them battle COVID-19, while building the evidence to evaluate which options are effective.”

      HHS’ Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) worked with colleagues within HHS, the companies, the Department of State, and the Department of Homeland Security to secure the donated shipments. Given the importance of understanding the efficacy of these medications for the treatment and prevention of COVID-19, federal agencies, such as the National Institutes of Health and ASPR’s Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), are working together to plan clinical trials.

      The U.S. Food and Drug Administration (FDA) issued an Emergency Use Authorization (EUA) to BARDA to allow hydroxychloroquine sulfate and chloroquine phosphate products donated to the Strategic National Stockpile (SNS) to be distributed and prescribed by doctors to hospitalized teen and adult patients with COVID-19, as appropriate, when a clinical trial is not available or feasible.

      The EUA requires that fact sheets that provide important information about using chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate in treating COVID-19 be made available to health care providers and patients, including the known risks and drug interactions.

      The SNS, managed by ASPR, will work with the Federal Emergency Management Agency (FEMA) to ship donated doses to states. The SNS does not regularly stock either drug.

      Hydroxychloroquine sulfate and chloroquine phosphate are oral prescription drugs approved to treat malaria and other diseases. Although there are no currently approved treatments for COVID-19, both drugs have shown activity in laboratory studies against coronaviruses, including SARS-CoV-2 (the virus that causes COVID-19). Anecdotal reports suggest that these drugs may offer some benefit in the treatment of hospitalized COVID-19 patients. Clinical trials are needed to provide scientific evidence that these treatments are effective.

      When the Secretary of Health and Human Services declares that issuance of an EUA is appropriate, the FDA has the regulatory emergency use authority to facilitate access to unapproved medical countermeasures or unapproved uses of approved medical countermeasures needed to prepare for and respond to chemical, biological, radiological and nuclear threats.

      An EUA may be issued if the FDA determines that, among other criteria, the known and potential benefits of the product, when used to diagnose, prevent, or treat the identified disease or condition, outweigh the known and potential risks of the product, and there are no adequate, approved, available alternatives. Emergency access to a medical product under an EUA is separate from use of a medical product under an investigational drug application.

      #Coronavirus #Covid-19 #hydroxychloroquine

  • Françoise Barré-Sinoussi : « Ne donnons pas de faux espoirs, c’est une question d’éthique »
    https://www.lemonde.fr/planete/article/2020/03/24/francoise-barre-sinoussi-ne-donnons-pas-de-faux-espoirs-c-est-une-question-d

    Je réagis aussi à la vue, ces dernières heures, des files d’attente devant l’Institut hospitalo-universtaire de Marseille pour bénéficier d’un traitement, l’hydroxychloroquine, dont l’efficacité n’a pas été prouvée de façon rigoureuse. Certains peuvent être contaminés et risquent de diffuser le virus. C’est n’importe quoi. J’ai connu ce genre de situation dans les années 1980, ce qui peut semer la confusion auprès du grand public, déjà sidéré par l’ampleur de cette épidémie.

    Que pensez-vous de l’hydroxychloroquine (Plaquenil) et des attentes suscitées par ce médicament ?

    Pour l’instant, pas grand-chose, j’attends les résultats de l’essai Discovery, conçu dans le cadre du consortium « Reacting », qui vient de démarrer et qui portera sur 3 200 personnes, dont 800 en France. Un premier groupe recevra des soins standards sans médicament ; un deuxième se verra administrer l’antiviral remdesivir ; puis dans le groupe 3, les patients recevront une association lopinavir-ritonavir ; la même association sera administrée dans le quatrième groupe en combinaison avec un autre médicament, l’interféron bêta, et un cinquième avec l’hydroxicholoroquine [seul], qui a été ajouté récemment. Tous ces groupes de patients sont bien sûr traités avec en plus des soins standards. De premières analyses fiables devraient être connues dans une quinzaine de jours. Cet essai est fait dans les règles de l’art. Soyons patients.

  • Chloroquine : qui a tort, qui a raison ?
    https://blogs.lexpress.fr/le-boulot-recto-verso/2020/03/23/chloroquine-qui-a-tort-qui-a-raison

    Bref, cette « étude » ne présente aucun élément suffisant, en soi, pour affirmer avec certitude que la chloroquine permet de guérir du Covid 19. Il est donc impératif de mener des recherches supplémentaires, ne serait-ce que pour s’assurer de la bonne posologie, la bonne indication, le bon moment de l’administrer.

    Au-delà de la polémique sur ces expérimentations, je voudrais ici m’intéresser à la personnalité du Dr Raoult. Premier constat : ce médecin qui se présente comme « une star mondiale » (sic) peut se tromper. En 2013, il affirmait que le réchauffement climatique n’existait pas. Le 17 février 2020, que le Covid 19 provoquait moins de morts que les accidents de trottinette. Plus récemment encore, samedi dernier, que « là, on en est à 500 morts. On va voir si on arrive à en tuer 10 000 (re sic), mais ça m’étonnerait. »

    Deuxième constat : bien que chercheur, le Dr Raoult s’affranchit parfois de toute rigueur scientifique. Le gouvernement annonce que la chloroquine va être incluse dans un essai européen de grande ampleur ? Il répond à la télévision en mêlant le vrai (il faut aller le plus vite possible), le vraisemblable (cette molécule est potentiellement intéressante) et le faux (il n’existe aucune alternative à la chloroquine, c’est ça ou rien).

    Le Dr Raoult va plus loin, jusqu’à tordre la réalité quand ça l’arrange. Ainsi, il prétend qu’il faudra attendre deux mois pour avoir les résultats de l’essai européen et quatre mois de plus pour que la molécule soit autorisée. C’est ignorer volontairement que cet essai sera « adaptatif ». En clair, d’ici 15 jours, si les premiers résultats préliminaires montrent une efficacité supérieure et incontestable de la chloroquine sur les autres traitements observés, celle-ci sera immédiatement proposée à tous les patients qui en auront besoin.

    […]

    Troisième constat : le Dr Raoult se pose en sachant – ce qu’il est – mais surtout comme celui qui sait quand les autres ne savent pas. Tous les autres, y compris les autres médecins, y compris les autres chercheurs (« Ce n’est pas moi qui suis bizarre, ce sont les gens qui sont ignorants »). C’est David contre Goliath, Raoult contre Lévy (ancien directeur de l’Inserm), Marseille contre Paris, le « petit » virologue de province contre les pontes nationaux. C’est moi contre le reste du monde.

    […]

    Résultat : de nombreux Français se sont fait faire dès aujourd’hui des ordonnances de chloroquine. Les pharmacies sont dévalisées, les patients qui en ont besoin au long cours (lupus ou autres) n’en trouvent plus. Nul doute que certains se lanceront dans une automédication inutile, voire dangereuse. D’autres iront sur Internet acheter de la vraie/fausse chloroquine. Le Dr Raoult pourra toujours affirmer qu’il ne l’a pas encouragé, il sera objectivement responsable pour partie de ces effets délétères.

    • Le Pr. Raoult et la Chloroquine : les failles
      https://blogs.mediapart.fr/olivierbelli/blog/220320/le-pr-raoult-et-la-chloroquine-les-failles

      On remarque d’abord que la charge virale de tous les patients du groupe Chloroquine est mesurée au jour 0 contre seulement 6 du groupe contrôle, les autres sont justes marqués comme « positifs » et deux ne sont même pas testés. On remarque également que quatre patients du groupe Chloroquine ont des tests négatifs au jour un (pas de virus détecté), parmi ceux-ci deux resterons négatifs tout au long de l’étude et les deux autres présenterons brièvement des charges virales positives mais extrêmement faibles (une valeur supérieure à 35 étant considérée comme négative) avant de redevenir négatifs les jours suivants. À ce stade il est raisonnable de se demander si ces patients étaient réellement infectés au cours de l’étude.

      Au cours des jours suivants, la grande majorités des patients du groupe contrôle sont simplement marqués comme « positifs » ou « non-testés » et leur charge virale n’est plus mesurée. Pourquoi cela est-il important ? Parce que les patients ne sont pas au même stade de l’infection au début de l’étude, certains sont en train de guérir naturellement et d’autre attendent encore le pic infectieux. Sans ces mesures de charge virale, il est impossible de savoir si la « guérison » est due au traitement ou simplement au système immunitaire des patients.

      Dernier élément et pas des moindres, six patients du groupe Chloroquine ont dû être exclus de l’étude avant la fin et ne sont donc pas pris en compte dans les résultats malgré que leur cas suggère clairement un échec du traitement : trois ont été transférés en soin intensif, un a quitté l’hôpital car il était testé négatif, un a arrêté le traitement à cause de nausée et le dernier est décédé.

      On a donc une étude qui tire des conclusions sur un nombre très faible de patients, la plupart n’étant même pas testés correctement, et un professeur qui propage ensuite des graphiques sensationnalistes sur sa « découverte » ne prenant en fait en compte que 4 patients du groupe contrôle et laissant arbitrairement les autres de côté...

      D’autres problèmes peuvent être relevés comme l’absence de randomisation et le fait qu’aucune information n’est disponible sur l’état de santé des patients à la fin de l’étude mais à ce stade cela ne change pas grand chose.

      Pourquoi c’est grave ?

      Outre les théories du complot nourries par les déclarations du Pr. Raoult, sa campagne de communication creuse encore le gouffre qui sépare la communauté scientifique des citoyens. Comment expliquer qu’il faut écouter les experts en période de crise pour ensuite constater qu’un professeur de renom propage des informations mensongères ?

      […]

      En conclusion, il est possible que l’hydroxychloroquine soit une piste thérapeutique viable pour le traitement du Covid19, celles-ci ayant par ailleurs montré un effet in vitro. Les preuves dont nous disposons actuellement sont cependant trop faibles pour rediriger nos ressources dans cette direction. Dans ce contexte, les propos du Pr. Raoult sont au mieux malhonnêtes et au pire totalement irresponsables. Il en est de même pour son rejet des mesures de confinement sous prétexte que celles-ci n’auraient pas fait leurs preuves en Italie et en Espagne, tout en ignorant sciemment que ces mêmes mesures ont permis à la Chine, premier pays touché, de contrôler la propagation du virus.

    • Gaetan Burgio (Group leader, Australian National University ANU, Australia. Geneticist working on infections & #CRISPR. Opinions and views...)
      https://twitter.com/GaetanBurgio/status/1241214816062078977

      From the last couple of days the hype over the Chloroquine (CQ) and Hydroxychloroquine (HCQ) treatment for #COVID19 has bothered me a lot. So I have decided to dig into the available & published data. What is the evidence right now for treating #COVID19 patients with CQ or HCQ?

      Let’s start with the in-vitro evidence. 2 papers (link below). In short CQ and HCQ reduces #SARSCoV2 viral load in Vero2 cells. Results shows a EC50 around 1 to 100 µM depending on the regimen and initial viral load

      https://nature.com/articles/s41421-020-0156-0 and https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998

      I short it shows that CQ and HCQ works against #SARSCoV2 in-vitro & seems to be working better in curative. Toxicity results are OK. Not surprising as CQ was previously showed as potent inhibitor of SARS-CoV & affect terminal glycosylation of ACE2

      In fact CQ was demonstrated in inhibiting the viral load of a lot of viruses, flaviviruses or retroviruses as it modulates the Ph of the cells (endosomes). for example a old review on it here https://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14592603

      So now let’s go into the human clinical trial data for #COVID19 as those were recently a lot publicized. Are these results promising enough to counsel everyone to take CQ or HCQ as prophylactic or curative against #COVID19 ?

      Currently according to http://ClinicalTrial.gov, 6 trials using CQ or HCQ are underway for the treatment of prophylaxis of #COVID19 https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid19&term=chloroquine&cntry=&state=&city=&dist=&Sear

      But the one that interests me is the French open-labeled non randomized clinical trial on HCQ + Azithromycin against #COVID19 infection, largely publicized. Details are here https://mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf

      This is a small clinical trial (n=42 in total). Inclusion criteria in short moderate #COVID19 infection (positive viral load). Exclusion criteria, allergy, long QT syndrome.... In total 42 enrolled, 6 drop out including 3 in ICU. Total 20 HCQ vs 16 controls.

      Clinical presentation seemed similar between HCQ & control but sample size is so low, difficult to conclude really. Seriously underpowered. Outcome from the study is based on viral load only and not on clinical outcome and I can see a major flaw here as clinical outcome critical.

      So 16 patient received no treatment, 14 patients received HCQ only (200 mg/ day) and 6 patients received HCQ (200 mg/day) + Azithromycin to prevent surinfection (on clinical judgement). The treatment was for 10 days and outcome on viral load (nasopharyngeal swabs)

      The results showed a reduction of the viral load from HCQ and HCQ + Azithromycin treated patients compared to controls. Looks spectacular but wait .... No error base on these graphs. So I looked at the suppl data

      Looking at supplementary Table 1, most of the controls had viral load qualitatively detected or the PCR was not done !!!! . Only 4 out of 16 controls had a proper measure of the viral load !!!! This is insane !

      In short, all this hype on the clinical trial is based on a open label, non randomized and underpowered clinical trial on HCQ treatment against #COVID19 with viral load as an outcome that was not properly measured in 2/3 of the control cohort !!!

      So to answer the question: What is the evidence of justifying using HCQ or CQ as a prophylactic or curative treatment against #COVID19. The simple or short answer is NONE. To ascertain it, we need a proper and powered randomized clinical trial

      While I understand we are in a #COVID19 pandemic, there is no reason or whatsoever to throw away all the evidence based medicine and not doing rigorous science or a randomized clinical trial !

    • #10 Elisabeth M Bik commented 2 days ago (Science consultant, PhD. Blunt and snarky. Microbiome, research integrity & misconduct. Ex-Stanford. MicrobiomeDigest/Bik’s Picks. Dutch/USA. She/her. )
      https://twitter.com/MicrobiomDigest/status/1241429544847863808

      Elle poste des commentaires sur pubpeer :
      https://pubpeer.com/publications/3B1F9EAD4982C64445A60F5E83CCFE

      The paper was submitted on March 16, and accepted on March 17. This creates some new concerns.

      – With an ethical approval on March 6, a 14-day patient follow up as stated in the paper, and a submission date of March 16, the timeline becomes seemingly impossible. Could the authors please clarify?
      – Was the paper indeed peer reviewed within 24h? That seems incredibly fast.
      One of the authors on this paper is also the Editor in Chief of the journal in which the paper was accepted, i.e. the International Journal of Antimicrobial Agents. This might be perceived as a huge conflict of interest, in particular in combination with the peer review process of less than 24h.

      I do understand that in the case of a viral pandemic, there is a great need for new results, and that the peer review process might be a bit less polished than in “normal” science papers. However, the preprint was already publicly available for all, so it does not appear to make sense that this peer review was done in such a rushed manner.

    • Coronavirus : l’OMS réitère son appel au dépistage massif et met en garde sur les traitements - Le Parisien
      http://www.leparisien.fr/societe/coronavirus-la-pandemie-s-accelere-alerte-l-oms-23-03-2020-8286246.php

      Le numéro 1 de l’organisation a néanmoins condamné l’administration de médicaments aux patients infectés par le nouveau coronavirus avant que la communauté scientifique se soit accordée sur leur efficacité, mettant en garde contre les « faux espoirs » qu’ils pourraient susciter. Une référence indirecte à la Chloroquine, un traitement testé en France par le docteur Raoult. « Des études réduites et non randomisées, réalisées à partir d’observations, ne nous apporteront pas les réponses dont nous avons besoin », a-t-il averti.

    • Covid19 & chloroquine : à propos d’une étude très fragile, et d’un dangereux emballement médiatique et politique – curiologie
      http://curiologie.fr/2020/03/chloroquine

      Nous arrivons au cœur du problème. Le 18 mars, le Pr Raoult présente en avant-première les résultats d’un essai clinique, résultats qu’il présente comme la preuve qu’une combinaison d’azithromycine et d’hydroxychloroquine permet de faire disparaître le virus du corps de 75% de patients en six jours. Ces résultats sont accueillis avec un enthousiasme déroutant par de nombreux titres de presse.

      Pourquoi déroutants ? Parce qu’au vu des quelques données présentées, l’annonce semble extrêmement spéculative. Menée sur très peu de patients (entraînant une variabilité statistique énorme [10]), avec apparemment peu de précautions méthodologiques, cette étude semblait très fragile. Raison pour laquelle, avec de nombreux confrères, nous avons enjoint à beaucoup de prudence (sinon de méfiance) face à l’emballement.

      Las : une fois le détail de l’étude publiée, nos craintes s’avèrent totalement fondées. Sur la plateforme collaborative de PubPeer, sur laquelle les chercheurs du monde entier peuvent commenter les études scientifiques, l’effarement est général face à des travaux d’une hallucinante faiblesse (« un design expérimental exceptionnellement pauvre »…). Notez que la démarche est constructive, les auteurs de l’étude étant presque toujours invités à préciser leur méthode a posteriori [11].

      Avant d’aller plus loin, balayons l’argument de « l’urgence » : il faudrait excuser à l’équipe de Raoult d’avoir bâclé les choses parce que le temps n’est pas aux précautions méthodologiques. Pourtant, dans le même temps, de nombreuses équipes de recherches en quête d’un traitement efficace contre ce coronavirus parviennent à réaliser des travaux rigoureux (par exemple sur le Lopinavir-Ritonavir). Respecter les précautions minimales permettant d’éviter d’être le jouet d’artefacts grossiers n’est pas un luxe : c’est un peu la base du job… Les règles du jeu scientifique ne sont pas là pour enquiquiner les chercheurs, mais pour les aider à ne pas se leurrer (et à leurrer les autres).

      Revenons à l’étude et aux nombreuses critiques qu’elle soulève. Citons-en cinq, particulièrement marquantes :

      – Dans tous les groupes (ceux non-traités, ceux traités par chloroquine seule et ceux traités par chloroquine+azythromicine), on trouve des patients testés positif au virus un jour, puis négatif un autre jour, puis de nouveau positif le jour suivant. Autrement dit : les tests employés pour évaluer l’efficacité du traitement (mesure de la charge virale [11b]) ne sont pas fiables d’un jour à l’autre.

      – Alors que l’essai impliquait le traitement effectif de 26 patients (chloroquine seule ou en combinaison avec l’azithromycine). Pourtant, le suivi n’a été mené que sur 20 d’entre eux. En effet, 3 ont été transférés vers une unité de soins intensifs, 2 ont arrêté le traitement ou ont quitté l’hôpital avant la fin du suivi, et 1 (dans le groupe chloroquine+azithromycine)… est décédé au troisième jour de l’essai. Les auteurs notent qu’il était sans charge virale détectable « au jour 2 » (ce qui n’est très probablement pas imputable au traitement…). Les résultats sur les groupes traités sont particulièrement positifs car six résultats très décevants (euphémisme) sont exclus des analyses.

      – Les groupes traités par chloroquine sont comparés à un groupe suivi dans un autre établissement, sans aucune garantie que les protocoles permettant d’évaluer la charge virale soient les mêmes, ou menés avec la même rigueur.

      – Alors que l’essai avait pour objectif secondaire de renseigner sur l’efficacité du traitement en termes de fièvre, de normalisation du rythme respiratoire, sur la durée moyenne d’hospitalisation et sur la mortalité… l’étude publiée n’en fait pas cas.

      – Une partie des patients non traités n’ont pas bénéficié d’une mesure de charge virale de façon quotidienne, les données publiées étant « extrapolées » sur la base de données des jours suivants. Dès lors que les calculs sont réalisés à partir de données réellement effectuées, on ne retrouve plus les effets décrits par l’équipe marseillaise, pour la plupart des jours.

      À cela s’ajoute de lourdes critiques qui renvoient à la notion d’inconduite scientifique. Autrement dit, des « aménagements » avec les règles du jeu scientifique supposées assurer un minimum la fiabilité et l’exploitabilité des travaux publiés [12]… aménagements qui, là encore, ne sauraient être justifiés par l’urgence. Le fait qu’aucune de ces anomalies n’ait apparemment ému les journalistes qui ont donné de l’écho à cet essai clinique est inquiétant.

      […]

      « Et si ça marche ? »

      Plusieurs personnes ont opposé un argument pragmatique à l’analyse résumée dans le présent billet : certes, l’essai clinique de Raoult est bâclé, et a été outrageusement médiatisé, MAIS c’est précisément cette médiatisation qui a incité les autorités à prendre en compte l’hypothèse hydroxychloroquine, et à l’inclure dans le grand essai clinique annoncé le 22 mars 2020 (où la molécule sera testée aux côtés d’autres, jugées jusqu’à présent plus prometteuses). ET SI cette molécule se révélait efficace, la stratégie de casino du Pr Raoult et de ses confrères aura été payante !

      De notre point de vue, cette façon de penser justifie tous les abus et légitime toutes les manipulations médiatiques. Elle renvoie à une vision fantasmée de la recherche scientifique, dans laquelle les intuitions individuelles sont toujours plus fortes que l’intelligence collective… alors que les exemples en ce sens relèvent de l’exception, et non de la règle.

    • Drosten kritisiert Chloroquin-Studie | APOTHEKE ADHOC
      https://m.apotheke-adhoc.de/nc/nachrichten/detail/coronavirus/drosten-kritisiert-chloroquin-studie-aepfel-mit-birnen-vergleichen

      Drosten zweifelt jedoch an der angeblich nachgewiesenen Wirksamkeit von Chloroquin, wie er im Podcast mit dem Norddeutschen Rundfunk (NDR) erklärt: Es sei schon länger bekannt, dass das Malariamittel auch gegen das 2003 kursierende Coronavirus in der Zellkultur wirksam ist. Man wisse jedoch nicht, ob es am Menschen genauso wirke, da alles „viel viel komplizierter“ sei. „So ein Medikament muss ja da hinkommen, wo das Virus ist – in die Lunge", erklärt er. Mit dem Schlucken einer Tablette sei es daher nicht getan: „Die infizierte Zelle im Körper des Menschen hat einen anderen Stoffwechsel als eine Zelle in einer Zellkulturschale – das ist gar nicht miteinander zu vergleichen."

      Studie wirft Zweifel auf

      Die Studie wird ebenfalls von ihm kritisiert: Grundsätzlich sei es schwierig, eine Studie durchzuführen, da die Mehrheit der Patienten auch ohne medikamentöse Behandlung wieder gesund werde. Außerdem seien einige Parameter der Studie fragwürdig. Für eine aussagekräftige Studie seien zwei möglichst homogene Gruppen notwendig, die miteinander verglichen werden – eine, die behandelt wird, und eine, die nicht behandelt wird. In der Studie sei dies jedoch nicht der Fall gewesen: Während die behandelten Patienten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren hatten, waren die Patienten der unbehandelten Kontrollgruppe nur 37 Jahre im Schnitt.

      Äpfel werden mit Birnen verglichen

      Zudem seien in der behandelten Gruppe zwei Personen mit asymptomatischen Krankheitsbildern gewesen, in der unbehandelten aber vier. „Das führt dazu, dass wir in dieser Studie Äpfel mit Birnen vergleichen", findet der Virologe. Wesentlicher Störfaktor sei zudem die Zeitskala, da ein gemeinsamer Startpunkt fehle: Der Beginn der Studie bei den Patienten entspricht dem Tag des Einschlusses in die Studie, nicht aber dem Tag der Infizierung oder des Ausbruchs der Krankheit. Die Konzentration der Viren wurde bei den Teilnehmern im Hals gemessen, nicht aber am Ort des Geschehens – der Lunge. „Das ist die größte Fehlannahme der gesamten Studie." Die Besserung der Erkrankung unter der Einnahme von Chloroquin sei also nicht nachvollziehbar und belegbar. Drosten vermutet, dass es zu ähnlichen Ergebnissen gekommen wäre, wenn statt Chloroquin eine Kopfschmerztablette verabreicht worden wäre. „Ich möchte nicht sagen, Chloroquin wirkt nicht. Aber so, wie diese Studie gemacht wurde, sind wir kein Stück schlauer.“

    • Et un assez bon résumé par quelqu’un qui se décrit comme un « influenceur important sur internet » (70 followers) : Ernest
      https://twitter.com/Louis_Ernes/status/1242032586244972544

      Les vaccins : testés pendant de décennies. Des maladies éradiquées.

      Les français : c’est dangereux il y a de l’amiante dedans selon mon cousin.

      La chloroquine pour le covid : pas sûr que ça fonctionne. En attente d’autres essais.

      Les français : se l’injectent par voie rectale

    • « Crier victoire trop vite, face au coronavirus, est irresponsable » - Propos recueillis par Caroline HAYEK - L’Orient-Le Jour
      https://www.lorientlejour.com/article/1211746/-crier-victoire-trop-vite-est-irresponsable-.html

      William Dab, professeur émérite d’épidémiologie au Conservatoire national des arts et métiers (CNAM) et ancien directeur général de la Santé en France entre 2003 et 2005, répond aux questions de « L’OLJ ».

      […]

      La chloroquine est une bonne idée. Je pense qu’il faut respecter la démarche habituelle de tests de médicaments, qui est de faire un essai thérapeutique dans lequel il y a un tirage au sort de gens qui reçoivent le médicament et d’autres qui reçoivent soit un traitement de référence, soit un placebo. C’est d’autant plus important dans le cas de la chloroquine parce que, entre la dose habituellement utilisée et la dose mortelle, l’écart n’est pas très grand. Si la dose habituelle est multipliée par trois, elle est mortelle dans 100 % des cas. On a déjà vécu ça en France ; à l’époque du chikungunya lorsqu’on faisait des tests in vitro, la chloroquine était très efficace. Ensuite, on a fait un essai thérapeutique et cela a montré qu’in vivo, chez l’homme, il n’y avait pas cette efficacité, donc la chloroquine a été abandonnée comme traitement de cette maladie. Et tous ceux qui disaient qu’il fallait mettre tout le monde sous chloroquine pour soigner le chikungunya étaient dans l’erreur.

      L’autre élément qui doit être évalué, c’est dans quelle mesure ce médicament sera capable de sélectionner des souches résistantes. On sait que les traitements antiviraux peuvent rapidement sélectionner des souches résistantes, auquel cas le médicament fonctionnerait quelques semaines, mais pas plus.

      Il est tout à fait possible qu’on ait une véritable piste thérapeutique et il faut la tester, notamment parce que dans la situation dans laquelle nous sommes, il ne faut rien négliger. Mais crier victoire trop vite est pour moi irresponsable. Surtout qu’il ne faut pas donner de faux espoirs aux gens parce que cela va relâcher les mesures de confinement et le respect des distances physiques. Les gens vont se dire que le médicament est trouvé et que ce n’est pas la peine de s’en faire. C’est d’ailleurs le discours du président américain. C’est possible que nous l’ayons, et nous aurons la réponse très rapidement puisque les essais en bonne et due forme sont en cours au niveau français comme au niveau européen. En attendant, il faut être très prudent.

    • Je pense qu’il faut respecter la démarche habituelle de tests de médicaments, qui est de faire un essai thérapeutique dans lequel il y a un tirage au sort de gens qui reçoivent le médicament et d’autres qui reçoivent soit un traitement de référence, soit un placebo.

      Je comprends bien mais donner un placebo dans cette situation, c’est pas très éthique vu le besoin de soin des personnes infectées.

      #épidémiologie_de_comptoir et #complotisme

    • Attention, l’éthique des tests cliniques commande que le bras test soit « le meilleur traitement disponible ». Ici, on n’a aucun traitement chimique, donc c’est le meilleur standard de soins non-chimiques + placebo. Mais comme le dit la cousine de mon voisin qui travaille dans le médical, on va avoir 5 bras dans ces études (puisqu’on teste 4 traitements), donc sur le plan biostatistique ça va être le bordel.

    • Celui-là est énorme : des images de résultats scientifiques falsifiées avec Photoshop…

      Chloroquine genius Didier Raoult to save the world from COVID-19 – For Better Science
      https://forbetterscience.com/2020/03/26/chloroquine-genius-didier-raoult-to-save-the-world-from-covid-19

      Well, Elisabeth Bik found some very bad data fakery in a 15 year old Raoult-co-authored paper:

      Florence Fenollar , Stéphane Sire , Nathalie Wilhelm , Didier Raoult Bartonella vinsonii subsp. arupensis as an agent of blood culture-negative endocarditis in a human Journal of Clinical Microbiology (2005)
      doi: 10.1128/jcm.43.2.945-947.2005

      The gels are most obviously fake, falsified in Photoshop. In at least one instance, a gel band was erased digitally. Here a younger Raoult-coauthored paper from URMITE Marseille, and it is not much better:

      Miguel A. De La Cruz , Weidong Zhao , Carine Farenc , Grégory Gimenez , Didier Raoult , Christian Cambillau , Jean-Pierre Gorvel , Stéphane Méress A toxin-antitoxin module of Salmonella promotes virulence in mice PLoS Pathogens (2013) doi: 10.1371/journal.ppat.1003827

      A gel lane was copied three times, while arrows indicate additional image manipulations in that gel figure. The last author Stéphane Méresse seems not to deny that the image was fabricated:

      “This image should never have been published and we apologize for this mistake. Below two similar experiences leading to the same conclusion.”
      Caught on fake data? Replace it with something else, conclusions not affected. As easy as removing patients from analysis or guessing PCR results. The research culture at URMITE produced also this beauty, again with Raoult as coauthor:

      Aurélien Fotso Fotso , Oleg Mediannikov , Didier Raoult , Claude Nappez , Michel Drancourt , Michel Azza Monoclonal Antibodies for the Diagnosis of Borrelia crocidurae American Journal of Tropical Medicine and Hygiene (2016) doi: 10.4269/ajtmh.15-0436
      That is truly a beautiful fake. Fractal bacteria, as someone commented on Twitter. Bik found also this, a 19 year old microscopy collage co-authored by Raoult:

      S Meconi , C Capo , M Remacle-Bonnet , G Pommier , D Raoult , J L Meg Activation of protein tyrosine kinases by Coxiella burnetii: role in actin cytoskeleton reorganization and bacterial phagocytosis Infection and Immunity (2001) doi: 10.1128/iai.69.4.2520-2526.2001

      The arrows indicate that the cells were digitally pasted in. To catch Raoult on having published fabricated data is not really a surprise, as it turned out.

      Au point que Raoult et des co-auteurs ont été bannis en 2006 du journal de l’American Society for Microbiologie (ASM) :

      Indeed, problems in a paper about a mouse model for typhus got his lab in hot water in 2006. A reviewer for Infection and Immunity, a journal published by the American Society for Microbiology (ASM), discovered that four figures in a revised manuscript were identical to figures in the original manuscript, even though they were supposed to describe a different experiment.

      In letters to ASM, made available by Raoult, second author Christian Capo and last author Jean-Louis Mège, a group leader, accepted “full responsibility” for the problem, which they said involved only two figures. Capo, in his letter, wrote that he had made an innocent mistake; Mège wrote that Capo had subsequently failed to show the revised manuscript to other authors, who were on vacation, before resubmitting it. But after consulting its ethics panel, ASM banned all five authors, including Raoult, from publishing in its journals for a year. “We are not entirely comfortable with the explanation provided,” ASM officials wrote to Mège. “Misrepresentation of data … is an affront to the ethical conduct of scientific inquiry.”

      Capo and Mège accepted the decision, but Raoult wrote ASM that he wasn’t at fault and that the “collective punishment” was “very unfair.” He appealed the ban, also on behalf of two other co-authors, but lost. Furious, he resigned from the editorial board of two other ASM journals, canceled his membership in the American Academy of Microbiology, ASM’s honorific leadership group, and banned his lab from submitting to ASM journals, in which he had published more than 230 studies. His name has been on only two ASM journal papers since, both published in 2010. To clear his name, Raoult sent his ASM correspondence to French colleagues in 2007, along with a letter defending himself. “If I had been in the United States, I would have sued,” he wrote.”

    • Didier Raoult : «charlatan», «qu’il ferme sa gueule»... Le ton monte
      https://www.linternaute.com/actualite/societe/2490141-didier-raoult-charlatan-qu-il-ferme-sa-gueule-le-ton-monte

      https://www.youtube.com/watch?v=Bm-GJ4PF9ts

      Dans le même temps, Hervé Seitz, Biologiste moléculaire du CNRS à l’institut de génétique humaine de Montpellier, a qualifié de « charlatanisme » les travaux de l’infectiologue au style déroutant. Le spécialiste des ARN s’est insurgé, dans une vidéo, contre le manque de rigueur de Didier Raoult. Hervé Seitz a assuré que les études réalisées à l’IHU de Marseille relevaient de la "fraude scientifique". Malgré ces attaques, le biologiste n’a pas exclu un intérêt de l’hydroxychloroquine, mais a souligné le manque de preuves.

    • Signalé par @fil: More on Chloroquine/Azithromycin. And On Dr. Raoult. | In the Pipeline
      https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/03/29/more-on-cloroquine-azithromycin-and-on-dr-raoult

      Dr. Didier Raoult of Marseilles and his co-workers have published another preprint on clinical results with the chloroquine/azithromycin combination that their earlier work has made famous. And I still don’t know what to think of it.

      This is going to be a long post on the whole issue, so if you don’t feel like reading the whole thing, here’s the summary: these new results are still not from randomized patients and still do not have any sort of control group for comparison. The sample is larger, but it’s still not possible to judge what’s going on. And on further reading, I have doubts about Dr. Raoult’s general approach to science and doubts about Dr. Raoult himself. Despite this second publication, I am actually less hopeful than I was before. Now the details.

    • Hydroxychloroquine and azithromycin versus COVID-19: Grift, conspiracy theories, and another bad study by Didier Raoult – Science-Based Medicine
      https://sciencebasedmedicine.org/hydroxychloroquine-and-azithromycin-versus-covid-19

      Basically, this is a nothingburger of a paper. It studied patients with low severity or even asymptomatic COVID-19 disease, the vast majority of whom would likely have cleared the virus just as fast without the medications. Again, this is such a useless paper, even as an observational paper, that it tells us, in essence, nothing new.

      […]

      I fear that, when all is said and done, the COVID-19 pandemic will be the single greatest opportunity for grifters and snake oil salesmen I’ve seen in my lifetime. Until a vaccine and/or effective treatment is developed, the grift will continue.

      In the meantime, we wait the results of clinical trials and for science to do what it always does, as I find myself living in one of the hottest COVID-19 hotspots in the US.