Au début, il s’agissait d’une « mystérieuse épidémie de pneumonie virale », rapidement baptisée « pneumonie de Wuhan » par certains. Après le séquençage du virus en cause, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ▻https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1 le baptise « Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère », ou Sars-CoV-2. Dans tous les cas, le poumon apparaît d’emblée comme la cible centrale de ce nouveau virus. Toutefois, au fur et à mesure que l’Europe voit affluer ses premiers cas, surprise : il ne s’agit pas d’une pneumonie classique, loin de là. Plus étonnant encore : les poumons pourraient ne pas être la cible principale. Mais alors, comment ce microbe tue-t-il exactement ? Les détails de son mode opératoire commencent tout juste à s’esquisser.
Tout commence par le nez. L’une des grandes surprises d’une étude parue dans Nature Medecine ►https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6 fut en effet de découvrir que le nez semble être l’endroit du corps qui compte le plus de récepteurs ACE2 (pour Angiotensin Converting Enzyme 2), la fameuse porte d’entrée du virus, celle qui lui permet de pénétrer à l’intérieur des cellules et ainsi se multiplier. Pratique : dès que des particules virales y sont aspirées, elles trouvent ainsi de nombreuses portes qui s’ouvrent au fur et à mesure qu’elles s’y attachent. Doublement pratique : dès qu’une personne infectée éternue, ses virus sont expulsés à hauteur de visage et avec un peu de chance, un autre nez les attend. C’est donc ici que se jouerait la première phase cruciale de l’histoire : soit le système immunitaire parvient rapidement à se débarrasser de ces importuns résidents du nez, soit il n’y parvient pas. Dans le premier cas, on est quitte pour une bonne fatigue. Dans le second, les virus se mettent à se multiplier et c’est là que les problèmes commencent. C’est aussi là que le mode opératoire devient plus flou.
Pour poursuivre leur route dans notre organisme, les virus auraient finalement trois options. Ils pourraient s’attaquer directement au nerf olfactif, d’où la perte d’odorat vécue par 25 à 30 % des patients. Et de là, migrer éventuellement jusqu’au cerveau, où des récepteurs ACE2 sont également présents. Voilà qui pourrait expliquer les signes d’agitation et de confusion observés chez plus de la moitié ▻https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2008597 des patients gravement atteints dans un hôpital de Strasbourg et les cas d’encéphalites ▻https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220301958 également rapportés. En France, plusieurs études sont en cours pour tenter de mieux comprendre les conséquences neurologiques de l’infection au Covid-19, notamment le projet Cohorte Covid – Neurosciences ▻https://icm-institute.org/fr/actualite/projet-neuro-covid-19 .
Seconde voie de dissémination possible, via le mucus nasal, véritable tapis roulant pour les nombreux microbes prisonniers de ce liquide gluant. De fait, on n’avale pas moins d’un litre de morve chaque jour ! Les nombreux symptômes digestifs (notamment une diarrhée pour plus de 20 % des patients français ▻https://link.springer.com/article/10.1007/s11739-020-02379-z ) qui accompagnent la maladie laissent effectivement penser que le virus emprunte la même route que nos aliments et perturbe nos intestins. Et pour cause : les cellules de la paroi interne de l’intestin grêle sont particulièrement dotées en récepteurs ACE2. D’ailleurs, une étude ▻https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1669 menée sur des organoïdes intestinaux, sortes de mini-intestins en culture, montre que le Sars-CoV-2 infecte bel et bien ces cellules intestinales. Autre preuve : on retrouve des traces de virus dans les selles d’une majorité de patients (chez la moitié des patients, estime par exemple cette étude ▻https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30282-1/pdf ). On en retrouve même dans les eaux usées ▻https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.12.20062679v2 , sans que l’on sache encore si ces traces sont celles de virus entiers encore vivants, ou de bouts de virus morts.
Enfin, troisième voie de diffusion, qui semble être l’autoroute privilégiée des particules virales : depuis le nez, elles peuvent être charriées via l’air, durant une inspiration, et emprunter non pas l’œsophage mais la trachée. C’est ainsi qu’elles atterrissent dans les poumons. Mais curieusement, « nous retrouvons très peu de récepteurs ACE2 dans les poumons, affirme Christophe Bécavin, de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire de Sophia Antipolis, qui faisait partie de l’équipe en charge de l’étude des poumons dans la publication de Nature Medecine ►https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6 . On voit uniquement réapparaître ce récepteur au niveau des pneumocytes de type 2, les alvéoles tout au fond des poumons où ont lieu les échanges gazeux ». En fait, il y a beaucoup plus de cellules dotées du récepteur ACE2 dans les intestins, le cœur, la vessie, les reins ou encore les yeux que dans les poumons. « Les taux de virus dans les poumons, mesurés à partir d’un échantillon de lavage broncho-alvéolaire, diminuent rapidement sans traitement antiviral alors même que la situation clinique est critique », témoigne de son côté Hadrien Roze, du service anesthésie-réanimation du CHU de Bordeaux.
Ce n’est pas tout. Normalement, dans une pneumonie classique, c’est le côté air des poumons qui est atteint : le pathogène entraîne une réaction inflammatoire à l’intérieur des alvéoles, il se crée ensuite un œdème dans les poumons qui, en se gorgeant d’eau, deviennent de plus en plus rigides. Pour permettre le passage de l’oxygène dans le sang et éviter que les alvéoles ne se referment trop et trop souvent, il devient alors nécessaire d’insuffler de l’air avec une forte pression. Mais avec le Sars-CoV-2, les choses semblent être différentes, particulièrement durant la phase initiale. « On s’est vite aperçu qu’il y avait des points qui ne collaient pas », retrace Alexandre Demoule, chef de service réanimation à la Pitié-Salpêtrière. Comme ces patients dont le taux d’oxygène est particulièrement bas, mais qui semblent bizarrement le tolérer, continuant de s’exprimer et de raisonner normalement.
Autre particularité étonnante : leurs poumons restent relativement élastiques, preuve qu’ils sont encore pleins d’air, estime Hadrien Roze. Ces étranges observations sont rapidement partagées par des centaines de réanimateurs français, mais aussi italiens, allemands et bientôt américains, et posent de nombreuses questions. Car autant il est nécessaire d’insuffler de l’air enrichi en oxygène à forte pression lorsque les poumons se sont rigidifiés, autant cette même pression peut devenir délétère si ceux-ci sont encore souples. D’où l’alerte de certains pneumologues et réanimateurs pour qui, contrairement aux recommandations internationales ▻https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763879 , la ventilation classique ne représenterait pas la solution optimale pour ces patients.
C’est le cas du Dr Luciano Gattinoni qui publie avec des collègues italiens et allemands une lettre le 30 mars ▻https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202003-0817LE dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine appelant à passer à une ventilation la plus douce et la moins en pression possible. Dans un centre qui a procédé ainsi dès le début, le taux de mortalité des patients intubés est de 14 %, contre 60 % en moyenne dans les autres hôpitaux, affirme Luciano Gattinoni, qui ne souhaite pas nommer cet hôpital. Au même moment, aux États-Unis, un réanimateur du centre médical Maimonide à Brooklyn, Cameron Kyle-Sidell, publie un témoignage vidéo similaire ▻https://www.youtube.com/watch?v=k9GYTc53r2o&feature=youtu.be
: « Nous nous attendions à traiter des patients en situation de syndrome de détresse respiratoire aiguë, mais ce n’est pas ce que je vois depuis neuf jours.[…] Nous traitons la mauvaise maladie. »En France aussi, les réanimateurs modifient rapidement leurs protocoles. « Au bout de dix jours, nous avons diminué la pression de l’air que les respirateurs insufflent dans les poumons », retrace Alexandre Demoule. « Les réanimateurs se sont rapidement rendu compte que les ventilations avec de fortes pressions empiraient l’état des patients, donc nous avons diminué la pression de l’air insufflé dans les poumons et nous avons placé les patients sur le ventre, ce qui permet de mieux ouvrir leurs poumons », détaille de son côté Stéphane Zuily, du service de médecine vasculaire du CHU de Nancy. Le 10 avril, soit dix jours après la commande de 10 000 respirateurs par l’État pour un coût total de 56,7 millions d’euros, le site d’information pour les médecins et les professionnels de santé Medscape finit même par poser cette provocante question : et si l’intubation n’était pas la solution ? ▻https://francais.medscape.com/voirarticle/3605845
« Les caillots sanguins jouent un rôle essentiel dans la mortalité »
Dans cet article, la médecin urgentiste et journaliste santé Isabelle Catala suggère que les techniques non invasives d’oxygénation pourraient, dans certains cas, remplacer l’intubation. Dans les pneumonies classiques graves, la ventilation non invasive, via un masque, n’est pas recommandée car le patient qui se sent étouffer aura tendance à trop forcer sur ses poumons et finit par les abîmer. En revanche, les nouvelles techniques d’oxygénation nasale à haut débit peuvent être utilisées.
Néanmoins, au début de l’épidémie, beaucoup d’équipes étaient réticentes à utiliser ces techniques en raison du risque d’aérosolisation de particules virales. « Si pour sauver un patient je perds cinq soignants à cause d’une contamination, on ne va pas aller loin », dit Alexandre Demoule qui, après avoir épluché la littérature scientifique à ce sujet, finit par se rassurer : « Ce risque n’apparaît finalement pas si important que ça. Rapidement, nous avons placé certains patients sous oxygénothérapie nasale à haut débit en leur ajoutant un masque pour limiter le risque de diffusion et nous avons tenté de pousser un peu plus loin, d’attendre un peu plus que d’habitude avant l’intubation. » Dans son équipe de la Pitié-Salpêtrière, une dizaine de personnels soignants ont été malades, dont lui-même, sur 140. Une étude est en cours pour évaluer l’impact des différentes prises en charge.
Mais alors, si ce n’est pas un syndrome de détresse respiratoire classique, à quoi avons-nous affaire ? « Les réanimateurs nous ont fait remonter un nombre anormalement élevé d’embolies pulmonaires », poursuit Stéphane Zuily, soulignant au passage que les Chinois n’avaient jamais communiqué sur cet aspect particulier de la maladie. L’embolie pulmonaire survient lorsque des caillots de sang viennent perturber la circulation sanguine des poumons. Autrement dit, le problème ne viendrait peut-être pas du côté air des poumons, mais du côté sang.
La formation de caillots sanguins est un risque bien connu des séjours hospitaliers, à cause de l’alitement, de certains traitements, des suites d’interventions chirurgicales. D’où l’usage quasi systématique des traitements anticoagulants préventifs pour éviter ces complications. Mais chez les patients Covid hospitalisés, ces complications sont significativement plus fréquentes : entre 20 et 50 % des patients en souffrent, selon les études. Au CHU de Lille, un suivi ▻https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430 sur 107 cas de Covid admis en soins intensifs montre que 20 % d’entre eux souffraient d’embolie pulmonaire, soit deux fois plus que les autres patients non-Covid dans la même unité de réanimation et deux fois plus également que les quarante cas graves de grippe admis en 2019. « Dans notre unité bordelaise, l’embolie pulmonaire était présente chez environ 30 % de nos patients », estime de son côté Hadrien Roze, et ce malgré les traitements anticoagulants préventifs.
« C’est comme si le virus ne ravageait pas les cellules pulmonaires, comme dans une grippe grave, mais empêchait l’oxygène des poumons de pénétrer dans les vaisseaux en perturbant la circulation sanguine », commente Alexandre Demoule, qui souligne qu’il ne s’agit encore que d’une hypothèse. « Plus on regarde, plus il devient évident que les caillots sanguins jouent un rôle essentiel dans la sévérité du Covid-19 et sa mortalité », affirme ►https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-bod Behnood Bikdeli, de l’école de médecine de Yale. Cela expliquerait par ailleurs d’autres problèmes cardiovasculaires, comme les infarctus qui semblaient avoir disparu ▻https://www.liberation.fr/france/2020/04/05/deux-fois-moins-d-infarctus-ce-n-est-pas-normal_1784267 pendant l’épidémie, mais qui auraient en réalité été deux fois plus nombreux pendant la période du confinement en région parisienne, d’après une récente étude ▻https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanpub/PIIS2468-2667(20)30117-1.pdf qui s’appuie sur les données issues du registre francilien du Centre d’expertise mort subite. La même observation ▻https://www.mediapart.fr/journal/france/Library/Containers/com.apple.mail/Data/Library/Mail%20Downloads/812CF693-D005-4217-B724-CC40C575CE1F/Out-of-Hospital%20Cardiac%20Arrest a été faite en Lombardie. Plusieurs hypothèses sont avancées : la saturation du système de soins, la crainte de se rendre à l’hôpital, un moindre suivi médical, mais également un effet direct du Sars-CoV-2 (un tiers des décès parisiens en surplus concernait des patients positifs au Sars-CoV-2 ou suspects).
« La stabilisation endothéliale va devenir la clé de cette maladie en lieu et place de la ventilation protectrice des poumons, estime ▻https://twitter.com/cameronks/status/1259470636986044423 Cameron Kyle-Sidell qui juge cette méthode comme « une intervention nécessaire mais indésirable ». L’endothélium, ce tissu qui recouvre l’intérieur des vaisseaux sanguins, est le plus grand organe de notre organisme. Sa surface est équivalente à six courts de tennis et l’une de ses fonctions est de réguler la fluidité du sang, écrit le professeur Alain Baumelou dans un article intitulé « L’endothélite : clé de l’atteinte multiviscérale du Sars-CoV-2 ? » ▻https://www.vidal.fr/actualites/25040/l_endothelite_cle_de_l_atteinte_multiviscerale_du_sars_cov_2 , publié sur le site du Vidal. L’endothélium est doté de récepteurs ACE2. Et une étude ▻https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420303998 démontre que le virus peut bel et bien infecter et se répliquer à l’intérieur d’un « organoïde vasculaire », un vaisseau sanguin reconstruit in vitro. En outre, plusieurs études post-mortem ►https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/29/covid-19-est-aussi-une-maladie-inflammatoire-vasculaire révèlent des traces du virus à l’intérieur des cellules endothéliales de plusieurs organes (intestins, reins, cœur…)
Dès lors, se pourrait-il que l’endothélium soit la véritable cible du virus ? Pas si simple. D’abord, les études qui ont recherché le virus dans le sang donnent des résultats très hétérogènes : certaines ►https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x ] n’en trouvent aucune trace, une autre [ ▻https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118636 le détecte chez 87 % des patients en soins intensifs. En agrégeant les données issues de vingt-huit études, une revue de littérature ▻https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.21.20105486v1 en prépublication estime à seulement 10 % en moyenne la proportion de malades chez qui on retrouve des traces de virus dans le sang. En outre, les quantités sont relativement faibles, bien plus faibles que celles retrouvées dans le nez par exemple. Ce qui signifie que le virus circule peu dans le sang.
Mais surtout, « au-delà d’un éventuel effet direct du virus sur l’endothélium, il y a bien d’autres raisons pour que ce tissu soit lésé durant cette maladie », explique Sophie Susen, coauteure de l’étude sur les embolies pulmonaires au CHU de Lille. Lors d’une infection, l’organisme produit en effet plusieurs signaux de danger, dont les fameuses cytokines. C’est cette réaction inflammatoire qui s’emballe fortement dans certains cas graves de Covid. Or ces molécules sont elles aussi capables d’activer le même récepteur ACE2 que le virus et peuvent à elles seules entraîner des problèmes de coagulation. « Les problèmes vasculaires sont sans doute le prix à payer pour lutter contre ce virus », souligne Hadrien Roze.
Mais tout le monde n’est pas du même avis. « C’est vrai que les patients Covid ont des marqueurs inflammatoires élevés dans le sang, mais leur taux est en réalité inférieur à ce que l’on peut voir dans d’autres syndromes de détresse respiratoire aiguë, fait remarquer de son côté Joseph Levitt, de l’Université de Stanford, aux États-Unis. Pour ce pneumologue spécialisé dans ces infections graves, non seulement « l’orage cytokinique » serait accusé à tort d’être responsable des cas graves, mais en outre, en cherchant à éteindre ce feu grâce aux traitements immunosuppresseurs (comme les corticoïdes), on pourrait empirer le cours de la maladie. « Vous risquez d’éteindre le système immunitaire au moment même où il combat une infection », ▻https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7 illustre l’immunologiste Daniel Chen, de l’IGM Biosciences, à Mountain View, en Californie.
Fallait-il donner moins de corticoïdes ? Plus d’anticoagulants ? Fallait-il moins se précipiter sur les respirateurs artificiels ? Quatre mois après le début de cette pandémie, les questions restent nombreuses. « Pour le sida, il a fallu dix ans pour comprendre un peu mieux comment ce virus agissait… », note Hadrien Roze. Une seule chose est sûre : alors que l’attention était principalement tournée vers les poumons, ce virus a en réalité plus d’un tour dans son sac. Et les données qui s’accumulent aujourd’hui lui donnent un tout autre visage.
