Réalités Biomédicales – Rien que de la médecine et de la biologie, mais sous un autre angle

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  • Les laboratoires publics français suspendent leurs travaux sur les prions en raison d’une suspicion de cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob
    https://www.lemonde.fr/sciences/article/2021/07/27/les-laboratoires-publics-francais-suspendent-leurs-travaux-sur-les-prions-en

    Cette décision, prise au nom du principe de précaution, est motivée par la connaissance d’un possible nouveau cas de personne atteinte de la maladie de la vache folle. Cette personne travaillait dans un laboratoire de recherche sur les prions.

    Tous les laboratoires publics français ont décidé de suspendre leurs travaux sur les prions pour une durée de trois mois, après qu’un ancien employé de laboratoire a contracté la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), ainsi qu’en fait état un communiqué commun publié mardi 27 juillet.
    La décision a été prise conjointement par les directions de plusieurs centres de recherche scientifique et organes étatiques (Anses, CEA, CNRS, Inrae, Inserm) avec le soutien du ministère de la recherche et au nom du principe de précaution. Elle est motivée par « la connaissance d’un possible nouveau cas de personne atteinte de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et qui a travaillé dans un #laboratoire de recherche sur les prions ». L’incertitude dans le cas présent repose sur l’origine de la maladie.

    Les prions sont ce que l’on appelle des « agents transmissibles non conventionnels » (ATNC). Non doté de matériel génétique, le prion n’est ni une bactérie, ni un virus, mais une protéine pathologique. La MCJ, une des maladies à prions plus connue sous le nom de maladie de la vache folle, est rare et caractérisée par une dégénérescence rapide et fatale du système nerveux central. Elle peut être d’origine sporadique (sa forme la plus fréquente, survenant de manière aléatoire), d’origine génétique, ou d’origine infectieuse, à la suite d’une contamination.

    Une « culture de maîtrise du risque »

    Dans le cas présent, la personne atteinte de la MCJ est un agent à la retraite de l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement. La période de suspension des travaux en laboratoire doit permettre d’établir un lien éventuel entre sa maladie et son ancienne activité, et le cas échéant d’adapter les mesures de prévention en vigueur dans les laboratoires, selon le communiqué.

    Si ce lien était avéré, ce serait le deuxième accident de ce genre pour une personne ayant travaillé sur les prions. Une assistante ingénieure qui s’était blessée en 2010 au cours d’une #expérimentation était morte des suites de la maladie en 2019. En 2020, une étude du New England Journal of Medecine, se fondant sur son cas, avait conclu à un lien de causalité potentiel entre cet incident et sa maladie.

  • The Coronavirus Variants Don’t Seem to Be Highly Variable So Far - Scientific American
    https://www.scientificamerican.com/article/the-coronavirus-variants-dont-seem-to-be-highly-variable-so-far

    No doubt you’ve heard about the novel coronavirus variants that are evolving around the world. There now appear to be more than a dozen versions of SARS-CoV-2, which are of varying degrees of concern because some are linked to increased infectivity and lethality while others are not. It’s easy to be overwhelmed by this diversity and to fear that we’ll never achieve herd immunity. Yet evidence is growing that these variants share similar combinations of mutations. This may not be the multifront war that many are dreading, with an infinite number of new viral versions.
    I am an evolutionary microbiologist who studies how bacteria and viruses adapt to new environments or hosts. Like many microbiologists, my colleagues and I have turned our attention to understanding how SARS-CoV-2 is evolving adaptations for reproducing and transmitting in humans. Our favorite laboratory method is experimental evolution, where we grow multiple populations of microbes started from the same strain under identical conditions for weeks or months. We study problems like how antibiotic resistance evolves and how infections become chronic. The power of this method is that using multiple populations allows us to “replay the tape of life” and study how repeatable and ultimately predictable evolution might be.
    One pattern we see is called convergent evolution, where the same trait emerges in different independent lineages over time, usually as they adapt to similar environments. Some of the best examples of convergent evolution include the sandy color of diverse desert animals; lobed swimming fins for whales, walruses, and manatees (which are actually distantly related); and even the ability for humans to digest lactose into adulthood, which arose several times in geographically isolated populations.

    In the case of SARS-CoV-2, the complete genome sequences of viruses from thousands of patients enable us to look for convergent patterns. While most mutations are one-offs that go extinct, some establish new lineages that become more frequent as the virus succeeds in replicating and infecting many people. If the same part of the virus repeatedly mutates in different samples around the world and becomes more frequent, this mutation very likely encodes an adaptation that helps the virus reproduce and transmit.
    With the benefit of increased genome surveillance of the coronavirus, several recent studies have identified signatures of convergent evolution. Here in the U.S. our laboratory found at least seven genetically independent lineages that acquired a mutation at one particular spot on the virus’s infamous spike protein, the one it uses to latch onto human cells. Spike has a sequence of linked amino acids, and the mutation occurs at position number 677. In the original SARS-CoV-2 this is the amino acid glutamine, abbreviated as Q.

    In six lineages, this Q mutated to another amino acid, histidine (H) and is called 677H. In the seventh lineage, Q mutated to another amino acid, proline (P). Each lineage also has a mutation called S:614G, which was the first notable change in the virus to be identified several months ago and spread so widely it is now found in 90 percent of all infections. We named these seven U.S. lineages after common birds—“robin,” for example, and “pelican” —to help us distinguish and track them, and also to avoid creating prejudice by naming them after the areas where they were first detected.

    Lineages outside the U.S. have also acquired 677H, including in Egypt, Denmark, India and a large cluster in Macedonia. A new variant of concern called B.1.525 also has 677H, as do several lineages that descended from B.1.1.7, one of the first worrisome versions to be spotted. The coincident, global emergence of S:677 mutations and their fivefold gain in prevalence offers strong evidence that these changes must improve viral fitness in some way. We don’t know how yet, but it is noteworthy that S:677 borders a region of the spike protein that helps the virus enter and infect human cells. 

    This is far from the only example of convergence in SARS-CoV-2. Mutations in at least eight different positions in the spike protein are simultaneously on the rise around the world, appearing in B.1.1.7 and in other major variants of concern known as B.1.351, P.1 and P.3. These variants share combinations of mutations at positions 18, 69–70, 417, 452, 501, 681 and a particularly concerning E484K mutation that evades neutralizing antibodies. For this reason, two of the leading scientific websites (http://covariants.org and http://outbreak.info) that track variants now report these shared, defining mutations to simplify and consolidate our attention. The U.S. Centers for Disease Control and the media have been slow to follow the importance of these key mutations, but this is changing, because it is these changes that likely alter virus functions such as contagiousness or the ability to evade vaccines.

    One way to envision this type of convergent evolution is as a game of Tetris, where a limited number of building blocks can be assembled in different ways, in different combinations, to achieve the same winning structures. For example, it is now known that the combination of mutations in B.1.1.7 make it especially contagious, and that the B.1.351 lineage can evade antibodies because of E484K.
    Because many newly discovered variants appear to be resampling the mutations found in other established variants, we can speculate that the virus is beginning to run out of new, major adaptations. But this doesn’t mean that that the forces of evolution will stop as we begin to approach herd immunity and loosen restrictions. History tells us that viruses can evolve rapidly to evade barriers to transmission, especially when infections remain numerous. We must remember that the more infections there are, the more chance mutations will occur, and those that best help the virus to survive will proliferate. This is why stopping new infections is key. These viral adaptations are already rewriting our biology textbooks on convergent evolution; let’s strive to limit new material.

    It’s also critical that we make significant investments in building an early-warning system to detect new #SARS-CoV-2 variants as well as many other emerging pathogens, both known and yet to be discovered. Viral genome surveillance and sequencing is the key. The reason why many variants have been detected in the U.K. is because of visionary investments by researchers and public health officials in these technologies.
    In the U.S., a significant influx of money to the CDC from the new federal stimulus package is already increasing the frequency with which researchers can sequence and analyze virus samples. This must be sustained by building the public health expertise and research infrastructure to decode genetic changes in the virus and anticipate the need for future vaccine modifications. It was basic science that provided hope in this pandemic through new vaccine technology; and given renewed support it will also be our guardian against future threats.

    #séquençage #variants

    • #Covid-19 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, #Epsilon… l’émergence sans fin des variants, Marc Gozlan
      https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/07/08/covid-19-alpha-beta-gamma-delta-epsilon-lemergence-sans-fin-des-variants

      Certaines équipes ont, elles, choisi de développer des modèles visant à prédire quelles seront les trajectoires évolutives des #variants émergents. En d’autres termes, il s’agit d’anticiper la nature des mutations qui pourraient être hébergées par de futurs variants à partir des données de séquençage en temps réel.

      Prédire quel sera le parcours mutationnel qu’empruntera le virus SARS-CoV-2 pour évoluer est évidemment un énorme défi. Les chercheurs peuvent néanmoins s’appuyer sur la vaste base de connaissances existante (et qui ne cesse de s’enrichir) sur l’impact des mutations de la protéine spike.

      « L’intégration des données obtenues et celles issues des séquences émergentes du SARS-CoV-2 pourrait faciliter la détection automatisée de variants potentiellement préoccupants à faible fréquence (c’est-à-dire avant qu’ils ne se propagent largement) », estiment les virologistes moléculaires et microbiologistes évolutionnistes des universités de Glasgow, de Cambridge et d’Édimbourg. L’objectif serait donc de détecter l’émergence de virus possiblement capables d’échapper à la réponse anticorps neutralisants, ou plus transmissibles, afin de rapidement mettre en œuvre des mesures de contrôle ciblées, tout en orientant la poursuite des recherches en laboratoire. Une partie importante de ce processus consistera éventuellement à préparer des vaccins actualisés, adaptés aux variants émergents.

      Une équipe américaine, composée de généticiens, virologues, mathématiciens et spécialistes en intelligence artificielle, assure dans un preprint paru le 22 juin 2021 sur le site medRxiv (article non relu par les pairs) avoir développé une méthodologie qui aurait pu permettre d’identifier, avec précision et avec quatre mois d’avance, les mutations qui ont finalement diffusé au cours des différentes phases de la pandémie.

      Les chercheurs de la société Vir Biotechnology (San Francisco), en association avec des scientifiques du Massachusetts Institute of Technology (MIT), rapportent avoir déterminé sur une période donnée que la fréquence de la mutation R346K avait augmenté de 7 fois en Suisse, de 8 fois en Autriche et de 21 fois au Chili. De même, ils ont établi que la diffusion géographique la plus large concernait la mutation P681K, qui a augmenté de plus de 5 fois dans quinze pays et de plus de 20 fois dans sept pays. Cette mutation se situe dans la protéine spike à proximité du site de clivage de la furine, qui joue un rôle majeur dans la fusion entre les membranes virale et cellulaire. Cette mutation P681K est aujourd’hui présente dans les trois variants identifiés en Inde, à savoir Delta (B.1.617.2), Kappa (B.1.617.1) et B.1.617.3. À en croire les chercheurs californiens, ils auraient détecté ces augmentations de la fréquence de cette mutation « bien avant la vague actuelle » due au variant préoccupant (VOC) qui sévit en Inde.

      Leur méthodologie repose sur des variables épidémiologiques, des données immunologiques, de même que sur la dynamique évolutive du virus et sur la nature des modifications en acides aminés induites par les mutations présentes dans le génome viral.

      Les chercheurs ont également analysé la diffusion de mutations à travers les États-Unis. C’est ainsi que la plupart des mutations présentes dans les variants Alpha et Epsilon ont diffusé dans 14 États, en particulier dans le Michigan, la Floride et le Texas. La mutation T478K a notamment augmenté sur la période considérée de plus de 60 fois au Texas et d’au moins 10 fois dans l’Etat de Washington, en Californie et en Oregon. Cette mutation augmente l’expression de la protéine spike et la liaison au récepteur cellulaire ACE2.

      Surtout, Cyrus Maher, Amalio Telenti et leurs collègues indiquent qu’il aurait été possible de prévoir l’apparition de mutations lors de la deuxième vague et de la troisième vague. Selon eux, concernant les variants indiens Delta, Kappa (B.1.617.1) et B.1.617.3, on aurait pu prévoir dès juillet 2020 que la mutation L452R allait gagner en fréquence. Même chose, pour la mutation P618R qui, selon eux, aurait pu être prévisible en octobre 2020. En revanche, concernant la mutation E484Q, présente dans le variant Kappa et B.1.617.3, elle n’aurait pas pu être prévue avant mars 2021.

      Selon ces chercheurs, leur approche est donc, rétrospectivement, « assez robuste pour prédire, plusieurs mois à l’avance, des mutations clés lors de la deuxième et troisième vague de la pandémie ». Ils en concluent qu’il aurait été possible d’alerter précocement sur la montée en puissance de ces mutations avant qu’elles n’atteignent des niveaux inquiétants à l’échelle globale.

      [...]

      Il apparaît donc que la situation actuelle, caractérisée par une couverture vaccinale encore largement insuffisante dans les pays qui vaccinent, favorise l’émergence de variants dont on ne sait pas s’ils seront toujours sensibles aux vaccins actuels. En effet, on ne peut totalement exclure la possibilité, dans un futur plus ou moins proche, de survenue d’#infections_post-vaccinales (breakthrough infections) imputables à des variants devenus capables de contourner l’immunité vaccinale. Des cas d’infections post-vaccinales liées au variant Delta ont été rapportés dans un article paru le 4 juillet 2021 sur le site medXriv, chez six personnes qui avaient assisté à un mariage à Houston (Texas) et qui étaient complètement vaccinés (Pfizer, Moderna, Coxavin).

      Les données actuellement disponibles semblent néanmoins montrer que le risque d’un échappement immunitaire post-vaccinal total est bien moins important que celui d’une transmissibilité accrue. Pour autant, certains virologues évolutionnistes estiment qu’une résistance, au moins partielle, aux vaccins actuels est inévitable, une prédiction qui ne peut être négligée ou ignorée, rappellent Roberto Burioni (Università Vita-Salute San Raffaele, Milan) et Eric Topol (Scripps Research Institute, La Jolla, Californie) dans un éditorial paru le 21 juin dans la revue Nature Medicine. « En tout état de cause, une chose est sûre : l’émergence de variants capables d’échapper aux vaccins, si cela a lieu, sera rendu plus probable si le virus diffuse et se réplique », ajoutent ces chercheurs.

      Il importe donc de rester en alerte afin d’être en mesure de détecter une éventuelle émergence de variants résistants à la vaccination et, le cas échéant, d’y faire face en développant rapidement des vaccins conçus en tenant compte des mutations problématiques observées.

      On l’a compris, il est donc crucial de maintenir le nombre d’infections au plus bas niveau possible partout dans le monde, pas seulement dans les pays riches mais également dans les pays en voie de développement. En effet, l’histoire de ce virus nous a vite appris qu’il ne connaît aucune frontière. Enfin, dans ce contexte pandémique, il n’est absolument pas souhaitable que chacun d’entre nous apprenne la totalité des 24 lettres de l’alphabet grec.

      #échappement_vaccinal #vaccins

  • Une synthèse d’une étude chinoise sur le potentiel de transmission du variant delta et sur sur sa capacité à engendrer des mutations.

    Covid-19 : une étude chinoise souligne l’ampleur de la charge virale à la phase précoce de l’infection par le variant Delta – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/07/17/covid-19-une-etude-chinoise-souligne-lampleur-de-la-charge-virale-a-la-phase

    Sur le plan épidémiologique, les chercheurs ont observé une différence notable avec les infections dues à la souche historique de Wuhan et d’autres variants préoccupants. Ils ont en effet observé un raccourcissement du temps moyen entre deux contaminations dans une chaîne de transmission, c’est-à-dire le temps qu’il faut pour qu’une personne nouvellement infectée en infecte une autre. Plus cet intervalle (appelé intervalle sériel) est court, plus la dynamique de l’épidémie est rapide. L’intervalle sériel n’était que de 2,3 jours en moyenne alors qu’il était, selon les études, compris entre 5,5 et 7,5 jours à Wuhan en 2020.

    Yan Li, Jun Yuan, Jianfeng He, Jing Lu et leurs collègues ont ensuite évalué le niveau des charges virales lors du premier test PCR positif. Ils révèlent que les charges virales ont été 1 260 fois plus élevées que celles enregistrées lors des infections par les souches historiques 19A et 19B le jour où le SARS-CoV-2 a été pour la première fois détecté*

    .../...

    À partir des données du séquençage génomique, les chercheurs chinois ont évalué la diversité intra-hôte qui traduit la coexistence chez un même individu, à côté du virus dominant, de virus génétiquement distincts, appelés variants minoritaires. Ceci a été recherché chez 126 patients infectés lors de cette flambée épidémique d’une durée de vingt-six jours.

    .../...

    Les résultats obtenus montrent que des variants minoritaires (iSNV, pour intrahost single nucleotide variants) ont rapidement émergé, à bas niveau, lors de cette flambée épidémique. Quatre mutations (sur les 31 identifiées) ont été fixées dans la population des virus circulant lors de cette flambée épidémique. La transmission de ces variants minoritaires a été observée d’un sujet infecté à un autre. Elle a également été observée plusieurs fois entre un donneur et plusieurs receveurs. Dans un tel cas, la possibilité existe d’une transmission d’un virus doté d’une très forte transmissibilité ou capable d’échappement immunitaire, avec le risque que ces variants se pérennisent lorsque le virus est capable de diffuser rapidement et que l’épidémie n’est pas contrôlée.

    #SARS-Cov2 #variants #charge_virale #intervalle_sériel

  • Covid-19 : une étude chinoise souligne l’ampleur de la charge virale à la phase précoce de l’infection par le variant Delta – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/07/17/covid-19-une-etude-chinoise-souligne-lampleur-de-la-charge-virale-a-la-phase

    Une vaste étude décrit la première chaîne de transmission du variant Delta du SARS-CoV-2 en Chine. Celle-ci date du 21 mai 2021. Au total, 167 infections ont été détectées à Guangzhou (province de Guangdong) puis rattachées au cas index à partir de données épidémiologiques ou génétiques. Les chercheurs chinois révèlent que les charges virales associées aux infections par le variant Delta étaient environ mille fois supérieures à celles observées avec les souches virales (19A, 19B) qui circulaient lors de l’épidémie initiale de 2020.

    À la suite de la découverte du cas index, la population de Guangzhou a été testée. Environ trente millions de tests PCR ont été réalisés entre le 26 mai et le 8 juin 2021. Un contact tracing a été réalisé avec mise en quarantaine/isolement des cas positifs.

    Les chercheurs du Centre de contrôle et prévention des maladies de Guangzhou ont analysé les données des personnes placées en quarantaine et les ont comparées à celles observées lors de l’épidémie de 2020 causées par les souches historiques 19A et 19B.

    Sur le plan épidémiologique, les chercheurs ont observé une différence notable avec les infections dues à la souche historique de Wuhan et d’autres variants préoccupants. Ils ont en effet observé un raccourcissement du temps moyen entre deux contaminations dans une chaîne de transmission, c’est-à-dire le temps qu’il faut pour qu’une personne nouvellement infectée en infecte une autre. Plus cet intervalle (appelé intervalle sériel) est court, plus la dynamique de l’épidémie est rapide.

    Dès la confirmation d’un cas, une enquête épidémiologique a été menée. Les sujets contacts ont été identifiés par interrogatoire, images de caméra de surveillance ou traçage via des applications mobiles. Ces cas contacts ont ainsi été immédiatement tracés et isolés. Un test PCR a ensuite été réalisé quotidiennement chez ces personnes placées en quarantaine, ce qui a permis aux chercheurs de déterminer l’intervalle entre l’exposition du virus et la première détection d’une charge virale au test PCR. Un séquençage génomique a enfin été réalisé à partir de l’ARN extrait des prélèvements oropharyngés.

    Publiés le 7 juillet sur le site virological.org, puis sous forme de preprint le 12 juillet sur le site medRxiv, les résultats montrent que cet intervalle, qui était de six jours (pic à 5,6 jours) lors de l’épidémie de 2020, est de seulement quatre jours (pic à 3,7 jours) en 2021. Ce paramètre est déterminant dans la mesure il indique un risque très précoce de transmission du virus. Au vu de ces éléments, les autorités sanitaires locales ont alors imposé aux personnes désireuses de quitter la ville de Guangzhou, par avion, train ou bus, de présenter un test PCR négatif non plus de 72 heures mais de moins de 48 heures.

    Charges virales 1260 fois plus élevées qu’avec les souches historiques

    Yan Li, Jun Yuan, Jianfeng He, Jing Lu et leurs collègues ont ensuite évalué le niveau des charges virales lors du premier test PCR positif. Ils révèlent que les charges virales ont été 1 260 fois plus élevées que celles enregistrées lors des infections par les souches historiques 19A et 19B le jour où le SARS-CoV-2 a été pour la première fois détecté*.

    Ces résultats se sont traduits par le fait que plus de 80 % des prélèvements oropharyngés réalisés chez des patients présentant une infection par le variant Delta renfermaient plus de 6 x 105 copies d’ARN viral/mL. Seulement 19 % des prélèvements provenant de personnes infectées par les souches historiques 19A ou 19B contenaient une charge virale aussi élevée. Ces résultats indiquent donc que le variant Delta semble plus infectieux au cours de la phase précoce de l’infection virale.

    #variant_Delta_du_SARS-CoV-2 #covid-19 #charge_virale #effet_dose #contagiosité

  • Vaccins : « Utiliser l’ARN messager n’est pas nouveau, c’est savoir le fabriquer qui est nouveau »
    https://www.franceinter.fr/societe/vaccins-utiliser-l-arn-messager-n-est-pas-nouveau-c-est-savoir-le-fabriq

    Alors que les vaccinations contre la Covid-19 se poursuivent, y compris en France, ces nouveaux vaccins, à base d’ARN messager, posent question. Invité du journal de 13h de France Inter, Steve Pascolo, chercheur à l’université de Zurich et ex-dirigeant du laboratoire Cure Vac, apporte des éclaircissements.

    [...] Les vaccins à ARN messager reposent donc sur une part de l’ADN du virus qui sert à « coder » des protéines. Et en réalité, cela n’est pas nouveau : « Le vaccin ROR, rougeole, oreillons, rubéole, fonctionne avec des virus à ARN atténué. Lors qu’il est injecté, les virus donnent dans vos cellules leur ARN messager, explique le chercheur. On est sur une version synthétique de choses anciennes. Les vaccins de type ROR contiennent beaucoup d’ARN, de lipides, de protéines différentes, ils sont produits dans des œufs fertilisés. Alors que les vaccins ARN nouveaux ne contiennent que la molécule d’ARN, seule, pure, et quatre lipides. Autrement dit, la version à ARN messager est beaucoup plus pure et plus sûre que les vaccins à ARN produits de façon naturelle, que vous avez eus précédemment ».

    « Si le vaccin causait des recombinaisons d’ADN, le virus le ferait aussi »

    L’avantage de cette méthode par rapport à la production « classique » des vaccins, c’est sa rapidité. « Une fois que vous avez l’infrastructure pour produire de l’ARN messager, vous pouvez produire de l’ARN messager qui code pour n’importe quelle protéine. Le processus de production est toujours le même, et il dure maximum deux mois (...) alors que les autres méthodes demandent de l’optimisation, un temps qui peut prendre plusieurs semaines à plusieurs mois », selon Steve Pascolo.

    A-t-on assez de recul pour mesurer l’impact de l’injection d’ARN messager ? « En réalité, on a des millions d’années d’expérience, explique le spécialiste. Notre corps est affecté en permanence par des virus, des bactéries, et il y a de l’ARN messager partout dans ces virus. Ils infectent votre corps et vous donnent leur ARN. Ca n’affecte pas votre ADN pour autant ». Peu de risques, également, que des échanges et recombinaisons donnent naissance à de nouveaux virus : "On ne peux jamais l’exclure, mais ces mécanismes de « Transplacing » sont très, très précis et très définis. Nous avons des millions d’ARN messagers dans nos cellules, et ils ne recombinent pas entre eux. Il n’y a pas de raison d’imaginer que l’ARN messager du vaccin puisse faire ce type de recombinaison. Et s’il le pouvait, alors le virus le ferait aussi, puisque cet ARN messager code pour une protéine du virus".

    Vers des vaccins anti-cancer ?

    [...]

    Par ailleurs, ces vaccins peuvent connaître des applications nouvelles, et notamment contre les cancers. C’est même une technologie déjà utilisée, mais de façon individuelle, selon Steve Pascolo : « Il y a beaucoup d’essais cliniques de phase 2, des essais pivots. On peut produire et développer des vaccins anti-cancer individualisés, pour chaque patient. La tumeur est analysée, séquencée, on trouve les mutations de la tumeur chez le patient et on fait de l’ARN messager vaccinal qui code pour ces mutations. Chaque patient reçoit son vaccin et totalement individualisé, et cela en moins de deux mois : c’est cela qui est en cours de développement ».

    • Frederic Lagarce, @frlagarce, Professeur de Biopharmacie/ PUPH CS PUI @chu_angers Vice-Doyen
      @FacSante_Angers /EIC @pthpjournal /Recherche #nanomedecine
      https://twitter.com/frlagarce/status/1412804385613230098

      Un peu ras le bol d’entendre certains dire qu’ils sont des cobayes pour le #vaccin. contre la covid-19 Je vous fais un mini thread pour vous expliquer pourquoi c’est faux.

      Les premiers #vaccins_ARNm ont été proposé par une équipe de l’APHP (MArtinon Eur J Immunol) en 1993, cette date est celle où l’efficacité a été démontrée chez l’animal déjà contre un virus, celui de la grippe.

      en 2018 Moderna et BioNtech avaient déjà des essais cliniques sur l’homme (phase 1) dans le domaine de la cancérologie (mélanome) ou de l’infectiologie et devinez... pour déjà des maladies virales.

      Ces vaccins on d’ailleurs eu un développement préclinique dans le cadre de MERS-COV et SARS-COV1 il y a respectivement environ 15 ans et 10 ans mais comme les épidémies se sont éteintes les développements se sont arrétés.

      Les vecteurs de ces vaccins : les nanocapsules lipidiques existent depuis plus de 20 ans, mon labo @LabMint a déposé ces premiers brevets en 2001, on travaille dessus depuis 1998. on a démontré (comme d’autres) la très bonnes tolérance de ces vaccins sur de multiples modèles

      A #Angers rien que pour @LabMint on a sorti plus de 200 publications internationales sur ce thème. une autre équipe
      @umr8612 a démontré en parallèle la tolérance en particulier sur la tox pulmonaire.

      Quand en janvier 2020 la séquence génétique du virus Sars-cov2 a été décrite, tout était prêt depuis des années pour lancer des essais de grande ampleur, seul l’argent manquait et les états ont contribué fortement à régler ce pb

      Vous le voyez, utiliser aujourd’hui un vaccin ARNm c’est profiter d’une technologie mise en place sur 25 années et testées par de multiples labo universitaires et pharmaceutiques dans le monde. Les vaccins ARNm sont l’avenir de la vaccination

      En effet ils permettent une production plus rapide, moins complexe et plus maîtrisable que les autres vaccins classiques. Les vaccins peuvent être adaptés en quelques semaines. Alors VACCINEZ VOUS !

    • Covid-19 : la saga du vaccin à ARN messager désormais dans le sprint final
      https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/11/30/covid-19-la-saga-du-vaccin-a-arn-messager-dans-le-sprint-final_6061695_16506

      ENQUÊTE Contre toute attente, c’est une technologie encore jamais éprouvée sur l’homme qui a permis de proposer le plus rapidement des solutions vaccinales contre le SARS-CoV-2, via les projets de Pfizer/BioNTech et de Moderna. Retour sur une course de vitesse lancée il y a plusieurs décennies.

      Imaginons un instant la finale olympique d’une course de fond. Ils sont douze sur la ligne de départ, dont quatre Chinois et quatre Américains, attendant le coup de feu sous le regard des caméras du monde entier. Dix d’entre eux présentent de sérieuses références : des titres, des records, un palmarès. Les deux derniers, à l’inverse, semblent sortis de nulle part. Non seulement ils n’ont rien gagné mais ils n’ont même jamais couru une finale. On les prétend doués, prometteurs, mais peuvent-ils seulement boucler les tours de piste imposés, eux qui ne se sont alignés jusqu’ici que sur des distances inférieures ? Personne n’y songe sérieusement. Pourtant, au terme d’une épreuve menée à une vitesse éclair, ce sont eux qui coupent la ligne les premiers, presque côte à côte.

      L’histoire du vaccin contre le Covid-19 n’est pas terminée. Car pour filer la métaphore athlétique jusqu’au bout, elle ressemblerait plutôt à un décathlon qu’à un 5 000 mètres. Une fois le produit mis au point, il va encore falloir le faire habiliter par les autorités sanitaires, le produire, le stocker, le distribuer, l’administrer. Autant d’épreuves nouvelles dans lesquelles nos nouveaux venus peuvent encore échouer, ou prendre du retard. Il n’empêche, l’exploit est là : les deux premiers vaccins à avoir réussi avec succès les essais cliniques – ceux du duo Pfizer/BioNTech et de Moderna –, avec dans les deux cas une efficacité annoncée d’environ 95 %, s’appuient sur la technologie dite de l’ARN messager.

      Dans le principe, rien de plus simple. Pour réaliser un vaccin, les chercheurs fabriquent habituellement un antigène qu’ils présentent au système immunitaire afin que celui-ci produise des anticorps adaptés. Différentes méthodes sont possibles : utiliser le virus entier, inactivé ou atténué, se contenter d’un fragment, ou le combiner avec un virus déjà bien maîtrisé. La nouvelle méthode laisse les cellules faire le travail : elle consiste à injecter dans l’organisme non pas l’antigène mais son mode d’emploi, son code génétique, sous forme d’ARN (acide ribonucléique).

      « Une histoire de fou »

      Les spécialistes lui promettaient un grand avenir. Elle restait pourtant cantonnée dans les laboratoires de recherche, loin des hôpitaux et des pharmacies. « C’est une histoire de fou, s’éblouit Bruno Pitard, directeur de recherche (CNRS) au centre de cancérologie et d’immunologie Nantes-Angers. Aucun produit à base d’ARN messager n’avait dépassé la phase 2 d’un essai clinique, ni en cancérologie, ni en immunologie, ni en virologie. Et là, premier essai de phase 3, jackpot ! J’ai beau vanter le potentiel de cette technologie depuis des années, je n’imaginais pas un tel scénario. Bien sûr, les données ne sont toujours pas publiées dans des articles scientifiques dignes de ce nom et tout est allé si vite qu’on manque de recul, on y verra plus clair dans quelques mois. Mais cette aventure est d’ores et déjà extraordinaire. »

      S’il fallait lui trouver un visage, nul doute qu’il aurait les traits ciselés et le sourire franc de Katalin Kariko. Franc et fatigué, à en croire l’écran de l’ordinateur à travers lequel la biochimiste répond à nos questions, depuis sa maison des environs de Philadelphie (Pennsylvanie), où elle se tient confinée. Née en Hongrie il y a 65 ans, elle a grandi dans la petite ville de Kisujszallas, où son père est boucher, et s’est tôt prise de passion pour les sciences. Décidée, la jeune femme a choisi le terrain aride de la biochimie et plus particulièrement de l’ARN. Rien de bien séduisant, de prime abord, dans ce polymère composé d’une succession de nucléotides, A, C, G et U, à l’image de notre alphabet génétique. Là où, dans chaque cellule, son cousin l’ADN conserve le code de notre vie, avec lequel il construira notre descendance, lui semble se contenter d’assurer le transport de l’information, notamment pour fabriquer les protéines. Petit copiste, en somme, que cet ARN messager.

      La réalité est bien différente. L’ARN tient de multiples rôles, catalytiques, structurels, informationnels. La chercheuse en herbe rêve d’en percer les secrets. La tâche est laborieuse. Au Centre de recherche biologique de Szeged, où elle commence sa carrière à 23 ans, « on manquait de tout », raconte-t-elle. C’est à l’abattoir voisin qu’il faut parfois aller chercher le matériel biologique nécessaire. Aussi quitte-t-elle la Hongrie, en 1985, avec son mari et sa fille de 2 ans. « Nous partions sans rien, se souvient-elle. Enfin si, un peu d’argent que la famille avait collecté. Mais nous n’avions pas le droit de sortir de devises du pays à l’époque. Nous l’avons caché dans l’ours en peluche de la petite. »

      Katalin Kariko, génie marginalisé

      Deux ans à Temple University, à Philadelphie, avant d’être recrutée par la maison voisine, la célèbre université de Pennsylvanie. Fondée en 1740, « UPenn » est une institution, un des huit établissements qui constituent la célèbre Ivy League, le gotha académique du pays. C’est là, au département de cardiologie, que Katalin Kariko découvre un article écrit par Philip Felgner, de la biotech californienne Vical, et des chercheurs de l’université du Wisconsin. Ils ont injecté de l’ADN et de l’ARN dans la cuisse d’une souris et ont constaté l’expression de la protéine correspondante. « Nous avons choisi de nous consacrer à l’ADN, se remémore l’immunologiste, aujourd’hui directeur du centre de recherche vaccinale de l’université de Californie à Irvine. C’était l’époque de la thérapie génique, on se disait qu’on pourrait ainsi corriger les anomalies génétiques. Nous avons aussi travaillé sur un vaccin contre la grippe, avec le soutien du laboratoire Merck. Mais nous n’avons jamais abouti. J’ai quand même la satisfaction d’avoir eu ma petite part dans une innovation qui va changer le monde. »

      La thérapie génique n’agite pas seulement la Californie. C’est aussi la grande affaire de UPenn : utiliser l’ADN pour transformer les cellules et s’attaquer aussi bien à la mucoviscidose qu’au cancer. Katalin Kariko poursuit le même but. La mucoviscidose constitue même la cible de ses rêves. Mais son arme à elle sera l’ARN. « Elle avait compris qu’en attaquant l’ADN, en modifiant le génome des cellules, on prenait le risque d’introduire des modifications génétiques délétères, qui peuvent se multiplier, se rappelle David Langer, jeune médecin qui travaille alors avec elle, aujourd’hui directeur du département de neurochirurgie de l’hôpital Lenox Hill, à New York. Or Kati n’est pas seulement un génie scientifique, c’est aussi une femme d’une droiture absolue. Et d’une grande franchise. Elle a donc fait savoir son opposition. »

      Elle le paye. En 1995, elle est écartée de la liste des titularisations, rétrogradée au rang de simple chercheuse. Elle est même renvoyée du département de cardiologie. « Ils disaient qu’elle n’avait pas assez de résultats, raconte David Langer. C’était ridicule. J’étais d’autant plus écœuré que toute la famille rêvait déjà d’inscrire Susan Francia, la fille de Kati, à UPenn. Elle était brillante mais ils n’avaient pas d’argent. Sa seule chance, c’était la réduction accordée aux enfants du personnel. Mon père connaissait le patron du département de neurochirurgie. Je lui ai raconté qui était Kati et de qui nous allions nous priver. Il l’a accueillie. »

      Katalin Kariko hésite. Tourner les talons ou accepter le salaire de misère de chercheuse et le bureau au sous-sol ? « J’aimais ce que je faisais. Mon mari m’a toujours dit que je ne travaillais pas vraiment puisque je m’amusais au laboratoire. Et c’est vrai. Alors j’ai continué. »

      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013.
      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013. COLLECTION PRIVÉE
      Ce splendide isolement prend fin un jour de 1998, devant la photocopieuse. C’est elle qui rejoue le dialogue :

      « Bonjour, je suis Kati, je fais de l’ARN.

      – Moi c’est Drew, je fais un vaccin contre le sida avec de l’ADN. Enfin j’essaie, ça ne marche pas. Tu crois que tu pourrais faire de l’ARN pour moi ? »

      Cape d’invisibilité

      Entre le jeune et discret médecin immunologiste Drew Weissman, tout juste sorti de l’illustre laboratoire d’Anthony Fauci au NIH (National Institutes of Health, les Instituts américains de la santé), et la chercheuse audacieuse et marginalisée démarre une collaboration qui continue aujourd’hui. « Nous étions dans deux bâtiments séparés, mais nous échangions sans cesse », se souvient-elle. Ils n’avaient pas vraiment le choix, du reste. « Personne d’autre ne s’intéressait à ce que nous faisions, poursuit-elle. La plupart des gens nous prenaient pour des dingues. Dans l’université comme à l’extérieur. Au NIH, on nous écoutait poliment mais on n’y croyait pas une seconde. Les mêmes m’appellent maintenant deux fois par semaine mais, à l’époque, il n’était pas question de nous accorder une bourse. Mon argent, je l’ai pris ailleurs et sur d’autres sujets. »

      Le travail est fastidieux. Car l’ARN pose de sérieux problèmes. Le plus épineux est cette fâcheuse tendance à affoler le système immunitaire. Convaincu d’avoir affaire à un intrus – bactérie ou virus –, le corps envoie ses troupes de défense, provoquant de sévères inflammations. Les souris y laissent au mieux leur santé, souvent leur vie. « Nous avons décidé de passer en revue les 140 modifications connues des structures de l’ARN (ajout de groupes chimiques, changement des bases, des sucres, de la structure) et nous en avons testé vingt, rapporte Drew Weissman. Deux d’entre elles se sont révélées vraiment efficaces. » Des changements subtils, qui recouvrent l’ARN d’une cape d’invisibilité. Publiée en 2005, cette découverte fait sortir Katalin Kariko de son gourbi. Mais pas du purgatoire. « Ils m’ont dit que jamais, dans l’histoire de l’établissement, un chercheur rétrogradé n’avait été titularisé. »

      Le principal verrou a sauté. Le rêve des deux chercheurs d’utiliser l’ARN comme mode d’emploi et de laisser ensuite les cellules fabriquer elles-mêmes les protéines thérapeutiques prend forme. En 2008, ils découvrent que l’ARN modifié produit même dix fois plus de protéines qu’un ARN naturel. « Cette publication, je ne l’oublierai pas. J’étais aux Jeux de Pékin, en août, avec ma fille, sélectionnée dans le huit d’aviron des Etats-Unis. Et à la fin de la journée, à l’hôtel, je regardais mes mails. » La fille, Susan Francia, diplômée en criminologie de l’université de Pennsylvanie, décroche l’or olympique. La mère rentre au bercail avec un article de plus dans sa besace. Et les publications s’enchaînent. En 2011, Kariko et Weissman purifient encore leur ARN pour éviter toute réaction immunitaire incontrôlée. En 2012, ils réussissent à faire produire par des souris et des singes de l’hormone EPO afin de les soigner de leur anémie.

      Un obstacle de taille, toutefois, demeure : si l’ARN peut tromper le système immunitaire, il reste la cible d’enzymes spécialisées, omniprésentes dans nos organismes. Les chercheurs décident de loger leur précieuse molécule dans des nanoparticules lipidiques, des sortes de sphères électriquement chargées à double pellicule de graisse qui se dissoudront une fois entrées dans les cellules. Ils publient leur résultat en 2015.

      Le début d’une nouvelle ère

      La construction théorique du duo est achevée. Les promesses d’application thérapeutiques de l’ARN messager aiguisent désormais les appétits des entreprises de biotechnologies, particulièrement aux Etats-Unis et en Allemagne. Une communauté de chercheurs est née, avec ses leaders, son congrès, l’International mRNA Health Conference : ils sont 160 en 2013, à Tübingen, en Allemagne, pour la première édition. En 2019, plus de 600 scientifiques se retrouveront à Berlin.

      Cette nouvelle ère s’est ouverte en 2010. Derrick Rossi, un médecin canadien qui a grandi à Toronto, professeur à l’université Harvard, a décelé là le moyen de fabriquer sans risque des cellules souches pluripotentes, capables ensuite de se différencier dans l’organisme pour combattre différentes pathologies. Les cellules souches sont à la mode. Son article attire l’attention. Le magazine Time le propulse dans son Top 10 des découvertes scientifiques de l’année. « Kati Kariko mérite le prix Nobel, je le dis depuis longtemps, mais sans notre travail, je ne sais pas combien de temps elle serait restée sous le radar », dit-il. Rossi flaire le filon. Il contacte son collègue de Harvard Robert Langer, star de l’ingénierie biologique et entrepreneur éprouvé, et l’homme d’affaires Noubar Afeyan. Il leur parle de cellules souches, mais aussi de protéines thérapeutiques, capables par exemple de cibler les cellules cancéreuses. « Les vaccins, on n’y pensait pas vraiment. En fait, ça n’intéressait personne car ce n’est pas un modèle économique rentable. Vous vaccinez une ou deux fois et c’est terminé. »

      Le nom de leur entreprise, c’est Derrick Rossi qui va le proposer : Moderna pour « Modified RNA », précisément l’innovation publiée en 2005 par les chercheurs de UPenn. Sauf que cette pierre angulaire du système fait l’objet d’un brevet, déposé par l’université. Katalin Kariko et Drew Weissman y figurent au titre d’auteurs. Ils proposent bien à leur établissement d’en racheter la propriété en 2010. Mais impossible pour eux de réunir les 300 000 dollars réclamés. C’est une biotech du Wisconsin, CellScript, qui rafle la mise. Gary Dahl, son patron, a compris qu’il détient de l’or et qu’on s’arrachera bientôt ses licences. L’équipe de Moderna tente d’en acquérir les droits, la négociation échoue.

      Le mercato des chercheurs

      Moderna n’a pas seulement couru après la technologie du duo de Philadelphie. L’ambitieuse start-up a aussi tenté de s’attacher leurs services, surtout ceux de Katalin Kariko. Lassée des mauvaises manières de la direction de UPenn, la chercheuse a justement décidé de partir. En 2013, elle va rencontrer l’équipe de direction dans le Massachusetts. « A la fin de l’entretien, ils m’expliquent que, même s’ils m’embauchent, ils peuvent me virer au bout de deux jours. Et que pendant deux ans, je devrai renoncer à travailler sur les ARN messagers. J’avais envie de rester aux Etats-Unis mais pas dans n’importe quelles conditions. »

      C’est donc vers l’Europe qu’elle se tourne, plus précisément l’Allemagne, ou deux start-up lui font les yeux doux. La première se nomme CureVac. Fondée en 2000 par l’Allemand Ingmar Hoerr et le Français Steve Pascolo, dans l’incubateur de la prestigieuse université de Tübingen, elle a réalisé, entre 2003 et 2006, le premier essai clinique d’un « vaccin anticancer » à base d’ARN messager. « Les médecins et les universitaires ne nous prenaient pas au sérieux, se remémore Steve Pascolo, aujourd’hui patron du laboratoire de dermatologie de l’hôpital de Zurich. Les journaux Nature et Science n’ont pas voulu de notre article, c’était trop audacieux. Finalement, nous l’avons publié en 2008 dans le Journal of Immunotherapy, une revue modeste, ce qui permet aux Américains de l’oublier et de faire comme s’ils avaient été les premiers partout. »

      Précisons toutefois que la substance, si elle a été bien tolérée par les patients et a montré sa capacité à déclencher une réponse antitumorale, n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique. CureVac va toutefois poursuivre sa quête de thérapies anticancéreuses – « c’est ce qui intéressait les investisseurs qui nous soutenaient », se souvient Pascolo – mais aussi de vaccins.

      L’autre prétendant se nomme BioNTech. Créée à Mayence, en Allemagne, par le couple de médecins d’origine turque Ugur Sahin et Ozlem Tureci, la société a développé une approche horizontale que résume son concurrent Steve Pascolo : « Tout ce qui peut être bon pour lutter conte le cancer, on le teste et on l’optimise. Pour ça, on va chercher les meilleurs partout. Il faut dire qu’ils ont un atout : Ugur Sahin. C’est un génie scientifique, médical et entrepreneurial. » Fils d’ouvrier, arrivé en Allemagne à l’âge de 4 ans, il se rêvait médecin au chevet des patients. Mais au cours de sa thèse d’immunologie, un virus le contamine : la recherche. Cologne, Zurich, Mayence : il enchaîne les postes d’enseignant-chercheur. Mais pour mettre en œuvre ses idées et « soigner le monde », lui et sa femme se font entrepreneurs. D’abord Ganymed Pharmaceuticals, créée en 2001, revendu 1,28 milliard d’euros en 2016. Puis BioNTech, lancée par le couple en 2010.

      Les Français en éclaireurs

      Curiosité scientifique, souci sanitaire, ambition économique : Katalin Kariko est séduite. Elle raconte : « Ugur Sahin m’a invitée à donner une conférence à Mayence, le 17 juillet 2013. Il était attentif, direct, enthousiaste, simple. Je me suis sentie appréciée. Nous avons beaucoup parlé et constaté que nous avions été élevés de manière similaire. Je me souviens qu’il m’a dit qu’il aimait le fait que j’étais honnête, transparente, que je ne faisais pas semblant… A la fin de la journée, il m’a proposé d’être vice-présidente de l’entreprise. » Elle poursuit : « Il avait de vrais projets cliniques. J’avais 58 ans, je voulais que mon travail serve vraiment aux malades. J’ai accepté. »

      Le décor est posé, les acteurs en place. Une société américaine, deux allemandes, prêtes à faire de l’ARN messager une machine de guerre contre les maladies génétiques, l’hémophilie, le diabète, mais surtout le cancer. Les Français ? Comme souvent, ils ont joué les éclaireurs. Dès 1993, une équipe de chercheurs de l’Inserm et du laboratoire Pasteur-Mérieux est parvenue à déclencher une réponse immunitaire à partir d’ARN messager encapsulé dans des sphères de lipides. « Ensuite, on a essayé d’industrialiser le process, se rappelle Pierre Meulien, coordinateur de l’étude, alors directeur de la recherche de Pasteur-Mérieux, aujourd’hui directeur exécutif de IMI (initiatives pour des médicaments innovants), un partenariat entre l’Union européenne et l’industrie pharmaceutique. Ça marchait une fois sur deux, on ne comprenait pas pourquoi. J’ai pris la décision d’arrêter en 1994. »

      Deux décennies plus tard, l’histoire bafouille. Sanofi-Pasteur, l’héritier du groupe Pasteur-Mérieux, obtient en 2011 un financement de la Darpa, la division de recherche de l’armée américaine, pour développer un programme de vaccins à ARN messager. Le géant pharmaceutique a convié à bord l’ambitieuse biotech CureVac mais aussi une petite start-up française, In-Cell-Art, fondée par le Prix Nobel de chimie Jean-Marie Lehn et le spécialiste des vaccins ribonucléiques Bruno Pitard, à la pointe des systèmes de vectorisation. Mais après cinq ans de recherche « et de vrais résultats », assure Bruno Pitard, Sanofi renonce, préférant miser sur une autre technologie, les vaccins à protéine recombinante… avant de revenir sur la piste de l’ARN messager, avec la start-up américaine Translate Bio et plusieurs longueurs de retard.

      Le pari du patron de Moderna

      Si bien que lorsque, début janvier, apparaît la menace d’une pandémie que personne n’appelle encore Covid-19, ils sont trois champions de l’ARN messager véritablement dans la course au côté des tenants de stratégies vaccinales plus classiques. Et aucun Français. Le patron de Moderna, Stéphane Bancel, exhibe certes un passeport tricolore, un diplôme de l’Ecole centrale et une première carrière chez BioMérieux. Mais le projet qu’il conduit, avec le milliard de dollars accordé par l’opération « Warp Speed » du gouvernement pour trouver au plus vite un vaccin, le soutien appuyé de Donald Trump et la collaboration du NIH, apparaît 100 % américain.

      La saga de ce Frenchie semble taillée sur mesure pour nourrir le mythe de cette Amérique, terre de tous les paris. Et en cette année 2011, quitter le confort de son fauteuil de DG de BioMérieux pour se consacrer à une technologie émergente en est assurément un. « Le monde entier pensait qu’il était impossible de créer un médicament à partir d’ARN messager », résume-t-il. Pour lui, l’aventure a commencé un soir glacé de février. Noubar Afeyan, le fondateur de Flagship, l’un des fonds d’investissement les plus en vue des sciences de la vie et qu’il connaît de longue date, tient à lui montrer les résultats obtenus par des chercheurs d’Harvard. « Ils avaient injecté dans le muscle d’une souris de l’ARN messager codant pour l’EPO humaine, et montré que cette hormone circulait ensuite bien dans son sang, se souvient Stéphane Bancel. Je lui ai dit : “Ce n’est pas possible”. Il m’a répondu : “Si, si, regarde, ils ont répété l’expérience.” »

      L’homme d’affaires lui propose de monter à bord de la start-up qu’il vient de fonder avec les deux scientifiques d’Harvard Derrick Rossi et Robert Langer. « J’anticipais les centaines de médicaments qu’il serait possible de créer avec cette technologie, notamment pour des maladies incurables aujourd’hui », raconte Stéphane Bancel. Quand il sort du bureau de Noubar Afeyan, face au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, il rentre à pied, songeur, en empruntant le Longfellow Bridge, qui le ramène chez lui à Boston. « Ma femme m’a demandé : “C’est risqué ?” Je lui ai dit : “Ça a 5 % de chance de réussir.” » Il signe malgré tout.

      La première année, Moderna s’efforce de rester sous le radar : rien ne filtre de ses travaux ni de ses résultats. « Nous étions méfiants, nous avions peur qu’en montrant nos progrès d’autres se mettent à courir après notre technologie », explique Stéphane Bancel. A l’époque, seuls les investisseurs, tenus au secret par un accord de confidentialité, sont informés des avancées : de premières expériences concluantes chez le singe et une étude de toxicité chez le rat, deux modèles animaux classiques. Cette preuve de concept, comme on dit dans le jargon, convainc début 2013 l’un des géants pharmaceutiques, le britannique AstraZeneca. Il signe à Moderna un chèque de 240 millions de dollars – « payés en cash le jour de la signature » – pour développer différentes thérapies à base d’ARN messager.

      Mais Moderna, nous l’avons vu, a un talon d’Achille : elle ne dispose alors pas du brevet sur la technologie conçue par UPenn pour fabriquer un ARN messager inoffensif pour l’organisme. Ses scientifiques espèrent initialement faire aussi bien, mais toutes les pistes explorées finissent en impasse. « On voyait bien que la technologie de UPenn était meilleure, mais on ne comprenait pas pourquoi », reconnaît aussi Stéphane Bancel. Il finira par débourser 75 millions de dollars en 2018 (63 millions d’euros) pour obtenir une licence, que son concurrent BioNTech acquerra aussi.

      En parallèle de ses partenariats avec des géants des secteurs – AstraZeneca, mais aussi Merck –, Moderna conclut des accords avec les institutions qui comptent dans le domaine des maladies infectieuses : la Barda et la Darpa, les services de recherche des départements de la santé et de la défense des Etats-Unis ; la Fondation Gates, au cœur de l’effort mondial sur les vaccins ; et surtout les Instituts américains de la santé, les fameux NIH.

      Le temple de la recherche médicale américaine, installé à Bethesda (Maryland), non loin de Washington, ne s’est pas fait prier pour participer à l’aventure. Il faut dire que le patron de son département des maladies infectieuses, Anthony Fauci, a guidé les premiers pas de Drew Weissman et n’a jamais perdu de vue le pionnier de UPenn. Le responsable du laboratoire de pathogenèse virale, Barney Graham, a même essayé de l’embaucher en 2000, avant de collaborer avec lui sur un vaccin contre la grippe. Au NIH, l’ARN messager est donc suivi de près.

      Une blague qui tourne au défi

      Aussi, lorsque Moderna vient trouver Barney Graham en 2014 pour lui proposer de collaborer, le chercheur n’hésite pas. Avec un partage des tâches évident : au NIH la conception de l’antigène, cette protéine qui déclenche la production d’anticorps par le système immunitaire ; Moderna s’occupera du reste, de la fabrication de l’ARN et de son acheminement vers les cellules. Un vaccin expérimental contre le virus respiratoire syncytial (RSV) est mis en chantier, puis, en 2016, un vaccin contre Zika. « Le niveau de réponse immunitaire était déjà impressionnant », se souvient Barney Graham. En 2017, enfin, les deux parties lancent un programme de préparation aux pandémies virales liées aux maladies émergentes. Parmi elles, les nipavirus mais aussi les coronavirus.

      En septembre 2019, lors de la revue annuelle des différents projets au siège du NIH, Stéphane Bancel arrive triomphant avec de nouvelles données cliniques. Il annonce : « Avec notre technologie, il nous suffit de soixante jours pour mettre au point un vaccin et démarrer un essai clinique. » « Tout le monde s’est mis à rigoler », s’amuse-t-il. La blague tourne cependant vite au défi. Sûr de lui, le chef d’entreprise propose à Anthony Fauci de lui envoyer la séquence d’un nouveau MERS, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient, et de « mettre en marche le chrono » jusqu’à réception des vaccins qui doivent servir à la première phase des essais cliniques. Le vétéran des maladies infectieuses lui répond « Chiche ! » et l’exercice est programmé pour le deuxième trimestre de 2020.

      L’équipe est entre-temps rattrapée par la réalité. C’est pendant ses vacances dans le sud de la France, au lendemain du réveillon, que Stéphane Bancel lit pour la première fois dans le Wall Street Journal un article sur une nouvelle maladie respiratoire en Chine. Il le photographie et l’envoie à Barney Graham. « Je lui ai demandé : “C’est quoi ce truc ? !” Et il m’a répondu : “On ne sait pas encore, cela fait deux jours qu’on est dessus.” »

      Au Forum économique de Davos, du 21 au 24 janvier, Stéphane Bancel commence à comprendre que le virus ne menace pas seulement la Chine mais toute la planète. Deux infectiologues l’alertent sur la contagiosité du virus. « Il était clair que le R0 [le taux de reproduction de base du virus] était très élevé », relate-t-il. Il tape « Wuhan » sur Google Maps, puis sur Wikipedia, alarmé de découvrir que ce nouveau coronavirus se propage sans contrôle dans cette ville industrielle de 11 millions d’habitants. La liste des vols directs depuis la capitale du Hubei vers le reste du monde ne lui laisse guère de doute : « Le virus a déjà commencé à voyager partout. »

      Une mise au point express

      Attendu au conseil d’administration de la société Qiagen en Allemagne, il s’excuse et prend un vol pour Washington, où une réunion de crise est organisée avec toute l’équipe du NIH. Les équipes de Moderna travaillent déjà depuis le 13 janvier sur un candidat vaccin, mais impossible d’avancer sans l’aide de Barney Graham, qui a conçu l’antigène à présenter au système immunitaire. Le 24 février, Moderna envoie au NIH ses premiers lots cliniques. Quarante-deux jours se sont écoulés, du jamais-vu.

      De l’autre côté de l’Atlantique, BioNTech fait vite figure de premier challenger. Parce qu’il a, contrairement à CureVac, lui aussi payé au prix fort une licence pour exploiter l’ARN modifié inventé par Katalin Kariko, mais aussi parce qu’il a réagi immédiatement. « Ugur a tout de suite pris au sérieux le virus venu de Chine, se souvient celle qui occupe désormais le poste de vice-présidente. Il a dit à tout le staff que la pandémie n’épargnerait pas l’Allemagne, que c’était une occasion mais surtout un devoir de montrer ce que pouvait faire notre technologie. Et il a basculé tout notre programme de vaccination dessus. »

      Depuis 2017, la start-up orientée sur le cancer s’est diversifiée, en même temps qu’elle se cherchait des partenaires. Ugur Sahin a acquis la conviction que l’ARN messager peut bouleverser le traitement des maladies infectieuses. Mais aussi leur prévention. Il se tourne vers Pfizer. Pour le docteur Sahin, le géant pharmaceutique américain (88 000 employés) dispose d’une solide force de frappe mais aussi d’un atout particulier : la responsable de son département vaccin, Kathrin Jansen, est allemande elle aussi. On la dit intraitable, lui apprécie son scepticisme affiché et les questions pointues qu’elle lui adresse. Le courant passe. « Cette technologie n’avait pas encore fait ses preuves, a-t-elle raconté au Wall Street Journal. Mais potentiellement, elle avait tout pour faire de meilleurs vaccins contre la grippe. » Or la grippe, avec ses mutations constantes, exige une nouvelle injection chaque année, ce qui en fait un marché de choix.

      Accord conclu août 2018. L’excellence technique de l’un, l’expérience industrielle de l’autre : le projet avance vite et un essai clinique est programmé pour 2020. Jusqu’à l’entrée en scène du nouveau virus en couronne. La moitié des 1 500 employés de BioNTech s’y consacrent. Ils étudient le génome envoyé par les Chinois, sélectionnent les meilleures cibles, celles capables de créer la réponse immunitaire la plus performante, les ARN les plus prometteurs, et retiennent vingt formules, puis quatre. Mais comment s’attaquer seul à une pandémie qui devient mondiale ? Alors Sahin rappelle Kathrin Jansen début mars et lui propose une collaboration. Partage des coûts de développement restants, partage des bénéfices, mais BioNTech conservera la propriété exclusive du produit. La réponse est immédiate et positive. L’accord est rendu public le 18 mars.

      La suite est mieux connue. Pendant tout le printemps, Moderna caracole en tête. On évoque son duel avec l’autre favori, le vaccin d’AstraZeneca et de l’université d’Oxford, conçu à partir d’une technologie qui a fait ses preuves : celle dite du vecteur viral. Pfizer s’est plié à la stratégie de BioNTech, que résume Katalin Kariko : « Ne communiquer que quand on a quelque chose à dire. Et encore… » (Ugur Sahin n’a jamais répondu aux demandes d’entretien du Monde). Le 27 juillet pourtant, le duo américano-allemand se lance dans la phase 3 de ses tests cliniques, cet examen à grande échelle de l’efficacité de son produit, le même jour que Moderna. Au terme de ces essais, ce dernier a annoncé lundi 30 novembre avoir déposé une demande d’autorisation d’urgence auprès de la FDA américaine et l’Agence européenne du médicament. Pfizer et BioNTech l’avaient devancé auprès de l’agence américaine et espèrent que les premières vaccinations pourront débuter au Royaume-Uni le 7 décembre. Adversaires, sur le terrain industriel et commercial. Mais pour la science et vraisemblablement pour la santé humaine, ils viennent d’écrire ensemble une impressionnante page d’histoire.

    • L’aventure scientifique des vaccins à ARN messager, 14 DÉCEMBRE 2020, MARC GOZLAN
      https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

      Drew Weissman et Norbert Pardi abordent cette question dans un ouvrage intitulé DNA Vaccines (Humana Press, avril 2020). Selon eux, l’ARN n’a aucun moyen connu lui permettant de s’intégrer dans l’ADN, à moins qu’il ne soit préalablement « rétrotranscrit » en ADN. Ces experts soulignent que cette possibilité, théorique, nécessiterait que la cellule possède l’enzyme transcriptase inverse, capable de copier l’ARN en ADN, comme lors de l’infection par un rétrovirus (par exemple, le virus du sida) ou à partir de séquences d’ADN correspondant à des éléments transposables (rétrotransposons).

      Cette hypothèse impliquerait donc forcément la survenue d’une étape supplémentaire, jugée improbable, et ce d’autant plus que tout ARN est rapidement dégradé après avoir été traduit en protéine. Même si la copie ADN de l’ARN s’intégrait dans le génome, elle serait de tout façon dépourvue des séquences lui permettant de provoquer une surexpression de gènes à proximité du site d’intégration, soulignent les chercheurs. Et de conclure que des recherches sont nécessaires pour déterminer si une intégration de l’ARN dans le génome pourrait se produire en cas d’infection rétrovirale.

      le premier et le plus complet des articles publiés dans la presse (un blog...) française

      #Katalin_Karikó #vaccin_anti_cancer #infectiologie #H1N1 #Ebola

  • Covid-19 : nouvelles données sur le variant Delta, dit « indien », en progression dans de nombreux pays – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/06/22/covid-19-nouvelles-donnees-sur-le-variant-delta-dit-indien-en-progression-da

    Identifié initialement en Inde, le variant Delta est désormais majoritaire au Royaume-Uni, où il représente environ 90 % des cas d’infection par le virus SARS-CoV-2. En date du 14 juin 2021, selon la base de données génomiques Gisaid, 61 autres pays étaient touchés par ce variant, anciennement dénommé variant indien (ou encore B.1.617.2, mais aussi VOC-21APR-02 ou G/478K.V1).

    Sur les 9810 séquences génomiques de variant Delta répertoriées dans la base Gisaid, 3813 ont été communiquées par l’Inde, 2278 par les États-Unis, 692 par l’Allemagne, 354 par le Canada, 242 par Singapour, 217 par la Belgique, 166 par la Russie.

    Selon les informations de cette base de données, de nombreux pays sont touchés par le variant Delta, notamment : Australie (164), Danemark (94), France (117), Indonésie (40), Irlande (141), Israël (37), Italie (143), Japon (178), Pays-Bas (88), Norvège (68), Pologne (63), Portugal (91), Espagne (183), Suède (36), Suisse (86), Thaïlande (88), Vietnam (68).

    La propagation du variant Delta est problématique au Portugal. D’après les données disponibles sur Gisaid, sur les quatre dernières semaines, 77 % des contaminations seraient liées au variant Delta dans ce pays.

    En Russie, près de 84 % des séquences déposées ces quatre dernières semaines correspondent au variant Delta. Ce chiffre est de 10,17 % pour les États-Unis, de 10,1 % pour l’Espagne, de 7,75 % pour l’Italie.

    En France, l’ « enquête flash » de séquençage réalisée le 25 mai indique que le variant Delta a été retrouvé dans 1 % des prélèvements, contre 0,2 % lors de la précédente enquête du 11 mai.

    Alors que le Royaume-Uni a séquencé plus de 49 000 génomes de variant Delta SARS-CoV-2, la France n’a déposé que 176 séquences de ce variant, dont 30 au cours des quatre dernières semaines, ce qui correspond à un taux de 1,3 % variants Delta.

    (...) en supposant que 75 % de la population serait complètement vaccinée à la mi-août. Au final, ils estiment que « le variant Delta a le potentiel d’initier [en Ile-de-France] un rebond épidémique d’ici la fin de l’été ».

  • Covid-19 : comment le variant indien a débarqué au Brésil – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/06/02/covid-19-comment-le-variant-indien-a-debarque-au-bresil

    Publié le 02 juin 2021 par Marc Gozlan
    Covid-19 : comment le variant indien a débarqué au Brésil. L’histoire commence le 27 mars 2021. Le navire « MV Shanddong SA Zhi » quitte la Malaisie pour un long voyage qui doit l’amener à São Luís (État du Maranhão) au Brésil. Signalons au passage que São Luis est la seule capitale d’État du Brésil qui n’ait pas été fondée par les Portugais et dont le nom est d’origine française.Durant son périple, le navire accoste le 21 avril à Le Cap en Afrique du Sud. Les 24 membres d’équipage arrivent au Brésil le 14 mai. Parmi eux, un Indien âgé de 54 ans présente depuis dix jours des symptômes respiratoires évocateurs de Covid-19. Le diagnostic d’infection par le SARS-CoV-2 est rapidement confirmé. Le patient est hospitalisé en réanimation dans un hôpital privé de São Luís. Les prélèvements respiratoires du cas index sont envoyés à l’Institut Evandro Chagas (IEC) à Belém dans l’État du Pará.
    Sur les 24 membres d’équipage, 15 se révèlent positifs pour le SARS-CoV-2, dont trois sont symptomatiques. Tous sont placés en isolement et font l’objet d’une surveillance médicale. Six échantillons biologiques, positifs au test RT-PCR pour le SARS-CoV-2, sont envoyés pour séquençage génomique. Celui-ci permet d’identifier le virus comme appartenant au lignage B.1.617, dit « indien ».Ce virus appartient plus précisément au lignage B.1.617.2, lié à la reprise de l’épidémie en Inde où il a été repéré pour la première fois en octobre 2020. Ce variant a nouvellement été dénommé « Delta » par l’Organisation mondiale de la santé. L’OMS vient en effet de renommer les variants du SARS-CoV-2 avec des lettres grecques. L’idée est d’avoir des noms « faciles à prononcer et à retenir », tout en évitant les appellations « stigmatisantes et discriminatoires ».
    On regroupe en fait trois lignages différents (B.1.617.1, B.1.617.2 et B.1.617.3) sous le nom générique de variants dits « indiens ». B.1.617.2 est devenu Delta et B.1.617.1 Kappa. Le variant B.1.617.3 n’a pas été renommé. Seul le variant Delta (B.1.617.2) est aujourd’hui considéré comme préoccupant, les deux autres ayant été rétrogradés au rang de variants d’intérêt, a annoncé mardi l’OMS.Le variant Delta (B.1.617.2) présente de façon significative une moindre sensibilité aux anticorps neutralisants, développés par des patients Covid-19 convalescents ou produits après vaccination. Il échappe également partiellement à certains anticorps monoclonaux à visée thérapeutique. À ce jour, ce variant « indien » a été rapporté dans au moins 51 pays.(...)
    Comme le soulignent Mirleide Cordeiro dos Santos et ses collègues virologistes de l’Institut Evandro Chagas, il s’agit de la première détection au Brésil du variant B.1.617.2, autrement dit du lignage « Delta ». Selon eux, leur rapport est une « alerte à la diffusion de ce variant en Amérique du Sud ».Selon ces scientifiques brésiliens, qui ont rapporté le 27 mai 2021 leurs résultats sur le site virological.com, la découverte de ces cas d’importation montre « la nécessité d’une surveillance continue des voyageurs afin d’être en mesure de pouvoir détecter la propagation en temps réel des nouveaux variants du SARS-CoV-2 », porteurs de mutations pouvant les rendre plus transmissibles ou pathogènes, ou encore susceptibles d’échapper au système immunitaire.

    #Covid-19#migrant#migration#bresil#inde#variant#sante#circulation#frontiere

  • Covid-19 : moindre sensibilité du variant indien B.1.167.2 aux vaccins et aux anticorps monoclonaux

    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/05/30/covid-19-moindre-sensibilite-du-variant-indien-b-1-167-2-aux-vaccins-et-aux-

    Une étude française montre que le variant indien B.1.167.2 présente de façon significative une moindre sensibilité aux anticorps neutralisants développés par des patients Covid-19 convalescents ou produits après vaccination. L’originalité de cette étude, parue le 27 mai 2021 sur le site de prépublication bioRxiv, tient notamment au fait que les chercheurs n’ont pas utilisé de pseudovirions (virus artificiels mimant le variant indien car porteurs de mutations identiques) mais un isolat clinique authentique, autrement dit une souche de SARS-CoV-2 provenant d’un patient.
    [...]
    échantillons sanguins provenaient de 56 individus appartenant à une cohorte de patients diagnostiqués au CHU d’Orléans.
    [...]
    Il ressort que, six mois après la Covid-19, les quantités (titres) en anticorps neutralisants capables de reconnaître B.1.617.2 étaient de quatre à six fois inférieurs à ceux dirigés contre B.1.1.7.
    [...]
    28 membres du personnel soignant d’une cohorte suivie au CHU d’Orléans a été analysé dix semaines après leur vaccination.
    [...]
    Chez les sujets ayant reçu le vaccin Pfizer [n=16], le titre des anticorps capables de neutraliser le variant indien B.1.617.2 était 3 fois inférieur à celui des anticorps neutralisants le variant britannique B.1.1.7. Par ailleurs, le titre des anticorps neutralisants le variant sud-africain B.1.351 était 16 fois inférieur à celui des anticorps neutralisants le variant britannique.

  • Vaccine Breakthrough Infections with #SARS-CoV-2 Variants | NEJM
    https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105000

    In accordance with New York State regulations regarding eligibility, 417 employees who had received a second dose of either the BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) or mRNA-1273 (Moderna) vaccine at least 2 weeks previously were tested between January 21 and March 17, 2021, and weekly testing continued thereafter.

    Deux patientes ont développé une forme légère de la maladie après la deuxième dose de #vaccin, 19 jours pour la première et 36 pour la seconde, le séquençage objectivant des #variants dans les deux cas.

    Par ailleurs la #charge_virale de la première patiente était particulièrement élevée.

    [...] our observations underscore the importance of the ongoing race between immunization and the natural selection of potential viral escape #mutants.

    #covid-19

  • « Il faut que l’air intérieur soit considéré comme un bien public », Isabella Annesi-Maesano

    Le SARS-CoV-2 a été retrouvé en suspension dans l’air pendant plusieurs heures, rappelle l’épidémiologiste Isabella Annesi-Maesano. Pour empêcher la transmission aéroportée du virus, il faut mettre en œuvre un plan d’assainissement de l’air intérieur dans les lieux publics.

    Tribune. En 2020, j’ai fait partie du groupe de 239 chercheurs qui ont publié une lettre d’alerte sur l’importance de la contamination par le SARS-CoV-2 en suspension dans l’air à l’intérieur des locaux https://academic.oup.com/cid/article/71/9/2311/5867798. Cet appel est resté lettre morte ! Plusieurs mesures sont proposées pour contenir la transmission du virus, mais paradoxalement, on oublie d’agir là où la transmission est la plus dangereuse.

    Nous savons maintenant que le SARS-CoV-2 se transmet principalement par aérosol, terme utilisé pour indiquer tout mélange de particules de taille inférieure à 5 micromètres, solides ou liquides, de nature chimique (métaux, diesel…) ou biologique (spores de moisissures, bactéries, virus…).

    70-130 nanomètres

    Plus ces particules sont petites, plus elles sont légères et restent facilement dans l’air en s’agrégeant sous la forme d’aérosols. C’est le cas du SARS-CoV-2 qui est très petit (70-130 nanomètres) et qui a été retrouvé en suspension dans l’air pendant plusieurs heures (jusqu’à 3 heures) après avoir été émis par des sujets porteurs, même asymptomatiques, qui parlaient, chantaient, exhalaient de l’air.

    C’est ce qui explique la contamination, par une personne présentant des symptômes bénins de Covid-19, des chanteurs d’une chorale dans le comté de Skagit (Etats-Unis) https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/05/18/etats-unis-deux-morts-du-covid-19-parmi-cinquante-deux-personnes-contaminees, qui initialement avaient respecté les mesures barrières, masques, gel hydroalcoolique, plusieurs mètres de distanciation, mais qui avaient enlevé le masque pour chanter. A la suite de la répétition, plus de cinquante personnes avaient contracté la maladie et deux étaient décédées dans les semaines suivantes.

    Ou encore plus spectaculaire, les clients d’un restaurant à Wuhan (Chine), contaminés par un individu porteur du virus assis à des étages de distance, par le biais d’un système de ventilation mal adapté.
    Désormais, la contamination par le SARS-CoV-2 en suspension à l’intérieur des locaux, accrue s’ils sont de petite dimension et mal ventilés, ne fait plus de doute.

    Le dioxyde de carbone indicateur

    En France, l’étude ComCor de l’Institut Pasteur https://hal-pasteur.archives-ouvertes.fr/pasteur-03155847/document montre que, dans le cas des contaminations extra-domiciliaires, 80 % des contacts avaient lieu à l’intérieur des locaux, fenêtres fermées, et cela en dépit du respect des gestes barrière. Aussi, l’OMS a reconnu que la transmission aéroportée était possible dans les espaces bondés, fermés ou mal ventilés. La récupération d’aérosols émis a démontré la présence de virions infectieux et réplicatifs, qui étaient intacts et ainsi capables d’infecter.

    Ainsi, il paraît évident que pour endiguer efficacement la propagation du SARS-CoV-2, il faut compléter les mesures actuellement adoptées (hygiène, port du masque, distanciation interindividuelle, confinement) par des mesures de prévention de la transmission des aérosols à l’intérieur des locaux. L’enjeu est de taille car, dans les pays industrialisés, les individus passent jusqu’à 90 % de leurs temps à l’intérieur.

    En plus de l’ouverture des fenêtres https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/10/16/covid-19-l-aeration-pilier-jusqu-ici-neglige-de-la-prevention_6056262_165068, qui n’est pas toujours possible, il faut augmenter la distanciation dans les espaces bondés, définir des jauges de fréquentation des locaux et installer des appareils capables de piéger l’aérosol en suspension contenant le virus (ventilations, hottes, purificateurs d’air et filtres, pompes à chaleur actuellement à l’étude).

    D’ailleurs, dans tous les lieux à fréquentation du public, il faudrait employer le dioxyde de carbone (CO2) comme indicateur d’alerte, car plus sa teneur augmente plus le risque de transmission du SARS-CoV-2 est important.

    L’exemple du Japon

    D’une façon plus générale, il faut établir et appliquer des règles de façon à contrôler la qualité de l’air dans les immeubles et ainsi prévenir des futures menaces infectieuses, mais aussi à diminuer la pollution de l’air intérieur, qui est responsable de plusieurs problèmes sanitaires graves. En somme, il faut que l’air intérieur soit considéré comme un bien public, car ayant un impact communautaire.

    Plusieurs raisons confirment l’urgence de la situation. Le confinement sans air purifié peut être vraiment délétère pour les individus des classes sociales défavorisées qui habitent des logements exigus, comme nous l’avons observé dans le Grand Paris où la précarité est associée à la sévérité et à la surmortalité par le Covid-19, où l’état des patients souffrant de maladies chroniques s’aggrave en raison de l’augmentation des expositions intérieures.

    Par ailleurs, le confinement parfait semble difficile à mettre en œuvre https://www.nature.com/articles/s41598-021-84092-1, comme indiqué par une analyse récente montrant que dans 98 % des quatre-vingt-sept études considérées, le confinement ne réduisait pas le nombre de décès par le Covid-19.

    D’autre part, le Japon nous a montré que le confinement pouvait être évité par le biais du contrôle de la transmission aérienne du SARS-CoV-2. A ce jour, le Japon fait état de 9 242 décès dans une population de 126 millions d’habitants, dont 26 % sont âgés de plus de 65 ans et présentent a priori un risque plus élevé de contracter le coronavirus (sources : https://covidly.com). Cela grâce à la politique des « 3 Cs » ( « closed spaces, crowded places, close-contact settings » ), à savoir l’évitement des espaces fermés, des lieux bondés et des contacts étroits.

    Manque de vaccins

    Assainir l’air intérieur est à entreprendre aussi car en raison des mutations du virus, du manque de vaccins pour les enfants, de l’existence au niveau mondial de poches de vulnérabilité où la maladie peut surgir et se propager à tout moment, l’immunité collective pourrait être plus difficile que prévu, voire impossible à atteindre. Même Israël, présenté comme l’exemple à suivre, ne peut rien contre le fait que les pays frontaliers vaccinent très peu.

    A cela, il faut rajouter des considérations de type contextuelles : le manque de vaccins pour les presque 8 milliards d’habitants de la Terre. Comme l’a indiqué le pape François, il faut qu’aussi les habitants des pays pauvres reçoivent la protection vaccinale requise.
    Dans ce contexte morose, empêcher la transmission aéroportée du virus constitue le défi à relever. Il faut mettre en œuvre un plan d’assainissement de l’air dans les lieux à fréquentation du public (écoles, universités, lieux de culture, hôtels, restaurants, cafés, magasins…), les bureaux, les transports, les logements, soit par intervention directe de la part de l’administration, soit par des aides directes et du support technique.

    C’est un beau chantier qui nous attend. En France, il y a tout le savoir-faire et l’expertise nécessaire à le réaliser. Cela va de soi que cela contribuerait aussi à créer de l’emploi.

    https://www.lemonde.fr/idees/article/2021/04/06/isabella-annesi-maesano-il-faut-que-l-air-interieur-soit-considere-comme-un-

    #aérosols #covid-19 #aération #prévention

  • Covid-19 : malgré la quarantaine, des passagers d’un vol international à l’origine de multiples chaînes de contamination – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/03/22/covid-19-malgre-la-quarantaine-des-passagers-dun-vol-international-a-lorigin

    L’histoire se déroule en Nouvelle-Zélande, pays qui pratique une stratégie d’isolement et de mise en quatorzaine à ses frontières dans le but d’éliminer le coronavirus SARS-CoV-2. Le 18 septembre 2020, un cas de Covid-19 est identifié. Le patient est un des passagers d’un vol international en provenance d’Inde.À sa descente d’avion, cet homme (G) avait pourtant été soumis à une période de 14 jours d’isolement dans un hôtel de Christchurch et avait été testé négatif à deux reprises à un test PCR, en l’occurrence trois et douze jours après son arrivée. À la fin de la quatorzaine, le 11 septembre, il prend un vol intérieur pour se rendre à Auckland. C’est là, après qu’il ait présenté des symptômes, que l’on découvre qu’il est infecté par le SARS-CoV-2. Ce passager (G) fait partie d’un groupe de 149 ressortissants néo-zélandais, ou résidents permanents, de retour au pays le 27 août 2020. Il a voyagé à bord d’un Boeing 747 de New Delhi (Inde) à Christchurch (Nouvelle-Zélande) avec escale à Nadi aux îles Fidji.
    Cet homme n’est pas le seul passager du vol international à destination de Christchurch à avoir été testé positif pour le SARS-CoV-2. Au total, huit personnes sont dans ce cas, dont trois passagers ayant voyagé de New Delhi à Nadi à seulement deux rangées les uns des autres. Nous les désignerons par les lettres A, B et C. Tous les passagers ont observé une distanciation physique dans cet avion dont le taux d’occupation avoisinait 35 %, les passagers étant régulièrement espacés dans la cabine. Le voyageur C a été testé positif le 8 septembre 2020, deux jours après avoir présenté des symptômes, soit une dizaine de jours après son arrivée en Nouvelle-Zélande. Cette chronologie laisse donc à penser qu’il a été contaminé lors du vol d’Inde vers la Nouvelle-Zélande par le passager A ou le passager B. Ces derniers ont eux-mêmes pu être contaminés avant ou durant le vol. Tous les passagers étaient tenus de porter un masque durant le vol, l’équipage respectant les mesures barrières.À leur arrivée à Christchurch, les passagers ont été débarqués par groupes de dix afin de respecter la distanciation physique dans le terminal de l’aéroport. Chacun d’eux a alors reçu un masque chirurgical. Tous les passagers ont ensuite été transférés par autobus dans l’hôtel Crowne Plaza servant de centre d’isolement et de mise en quarantaine. Chaque chambre avait une salle de bain et ne possédait pas de balcon. Lorsque le passager C est détecté positif pour le SARS-CoV-2, cela fait douze jours qu’il est confiné dans sa chambre d’hôtel. Il est alors placé dans une section à part de l’établissement. Avant cela, sa chambre était mitoyenne de celle qu’occupaient un adulte et un enfant, également passagers du vol en provenance d’Inde et donc eux aussi maintenus en quarantaine. Ces deux personnes, baptisées D (adulte) et E (enfant), qui ont été testées négatives pour le SARS-CoV-2 à deux reprises, n’ont pas présenté de symptômes lorsqu’elles étaient encore dans l’établissement hôtelier. Un test PCR effectué sur chacune d’elles après leur quarantaine est cependant revenu positif. L’adulte et l’enfant ont probablement été infectés durant leur séjour à l’hôtel, estiment les auteurs de cette enquête épidémiologique publiée le 18 mars 2021 dans la revue en ligne Emerging Infectious Diseases.

    #Covid-19#migrant#migration#sante#contamination#voyageaerien#circulation#frontiere#epidemiologie#confinement#quarantaine#depistage

  • #Covid-19 : malgré la quarantaine, des passagers d’un vol international à l’origine de multiples chaînes de contamination – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/03/22/covid-19-malgre-la-quarantaine-des-passagers-dun-vol-international-a-lorigin

    Le 12ème jour de la #quatorzaine, le test #PCR de routine a lieu sur le pas de la porte des chambres d’hôtel. Il s’avère que la porte de la chambre du passager C et celle de la chambre des passagers D et E sont restées ouvertes durant cinquante secondes. En d’autres termes, il s’est écoulé moins d’une minute entre le moment où la chambre de l’adulte D et l’enfant E était ouverte et celui où la porte du passager C s’est refermée. Lors de l’écouvillonnage nasal, les masques ont évidemment été brièvement abaissés pour dégager le nez, ce qui a pu exposer D et E à des aérosols en suspension dans l’air. « Par conséquent, nous formulons l’hypothèse que les #aérosols en suspension dans l’air ont constitué le mode probable de transmission et que le couloir de l’hôtel, espace clos et non ventilé, a probablement facilité cet événement », déclarent les enquêteurs. Ceux-ci soulignent par ailleurs qu’une expertise du système de ventilation a révélé que les chambres avaient une pression nette positive par rapport au couloir.

  • Covid-19 : infection nosocomiale dans un hôpital israélien malgré le port du masque et la distanciation physique – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/03/02/covid-19-infection-nosocomiale-dans-un-hopital-israelien-malgre-le-port-du-m

    Des médecins israéliens rapportent la survenue dans un hôpital pédiatrique d’une flambée épidémique de Covid-19 après qu’un enfant soit venu consulter, accompagné de sa mère. Et ce malgré le respect des mesures de protection habituelles : port du masque chirurgical et distanciation physique. Ces cas d’infection intra-hospitalière ont été rapportés le 27 janvier 2021 dans un article paru dans la revue en ligne Open Forum Infectious Diseases.

    C’est la première fois que l’on décrit dans la littérature médicale une flambée nosocomiale par le SARS-CoV-2 alors que le port du masque et la distanciation physique étaient respectés. La description de ces cas plaide en faveur d’une transmission aéroportée du SARS-CoV-2, autrement dit d’une contamination par production d’aérosols infectieux.

    • Voilà la réalité de l’#aérosolisation et voilà pourquoi on vit comme des moines…

      Le fait que des membres du personnel de l’unité pédiatrique n’ayant pas été en contact avec la mère et son petit garçon, que d’autres patients et leurs parents accompagnateurs et que les sujets contacts des soignants contaminés aient eu un test PCR négatif indique fortement que la flambée épidémique a eu pour origine un #super-contaminateur, c’est-à-dire une personne ayant une charge virale très élevée et qui a transmis le virus à de nombreux individus. Il s’avère donc que les neuf cas de contamination par le SARS-CoV-2 survenus dans une unité pédiatrique sont sans doute liés à un événement super-contaminateur.

      Transmission du SARS-CoV-2 par des aérosols

      « Nous estimons que le fait que ces personnes ont été infectées alors qu’elles portaient des masques chirurgicaux et que la plupart d’entre elles se trouvaient à une distance de 1,80 mètre ou plus, sans contact direct avec le patient Covid-19, ne peut s’expliquer uniquement par la transmission du virus par des gouttelettes ou par contact. Elle peut impliquer une transmission par voie aérienne du SARS-CoV-2 et renforcer l’hypothèse d’une infection par des aérosols lors d’événements de super-contamination », déclarent les auteurs.

      Autre possibilité : une contamination par des surfaces ou des objets contaminés, ce que les hygiénistes appellent des fomites. « La contamination par fomites ne peut cependant pas expliquer l’infection des deux pédiatres et de la diététicienne qui n’ont pas eu de contact physique avec du matériel ou partagé le même équipement », font remarquer les auteurs. Ceux-ci sont bien placés pour le savoir dans la mesure où certains d’entre eux ont été contaminés alors qu’ils respectaient bien les gestes barrières.

  • #Covid-19 : quand le SARS-CoV-2 se déleste de petits fragments de son matériel génétique pour échapper aux anticorps – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/02/08/covid-19-quand-le-sars-cov-2-se-deleste-de-petits-fragments-de-son-materiel-

    Avec l’apparition de nouveaux #variants SARS-CoV-2, on sait désormais que ce coronavirus, dont le génome était considéré jusqu’à présent relativement stable, peut muter. Cette variabilité génétique repose sur l’apparition de mutations consistant en la substitution d’un nucléotide par un autre, autrement dit d’une « lettre » par une autre dans l’ARN viral.

    Comme pour tout virus à ARN, des erreurs surviennent de façon aléatoire lors de la réplication du génome du SARS-CoV-2. Celles-ci ont d’autant plus de chance de se produire que le génome des coronavirus est extrêmement long. Celui du SARS-CoV-2 comporte environ 30 000 bases, ce qui en fait le plus long des génomes des virus à ARN connus.

    Les coronavirus possèdent néanmoins un système de relecture et de correction qui procède au retrait des nucléotides erronés, autrement dit à l’excision des « lettres » introduites par erreur dans le génome viral. Sauf que toutes les mutations ne sont pas corrigées. Au total, le SARS-CoV-2 mute moins que d’autres virus à ARN. Le taux de substitution par nucléotide au sein du génome du SARS-CoV-2 est ainsi inférieur à celui observé pour le virus du sida (VIH) ou celui de la grippe (virus influenza), probablement du fait de cette activité enzymatique correctrice.

    [...]

    Il s’avère que l’étude des chercheurs américains mettant en évidence la capacité du SARS-CoV-2 à subir rapidement des délétions lui permettant d’échapper à la réponse immunitaire a précédé la découverte de l’émergence de variants plus transmissibles.

    Ces nouveaux variants sont porteurs de délétions RDR. C’est notamment le cas du variant isolé dans des fermes d’élevage de visons au Danemark (mink cluster 5, porteur de la délétion Δ69-70), ainsi que du variant identifié au Royaume-Uni (lignage B.1.1.7) qui renferme les délétions Δ69-70 et Δ144/145, ou encore du variant B.1.351 identifié en Afrique du Sud porteur de la délétion Δ242-244.

    Des délétions identifiées avant la description des nouveaux variants

    Avant même la description des nouveaux variants, l’étude des chercheurs de l’université de Pittsburgh a donc permis de montrer que des délétions récurrentes dans le domaine NTD de la protéine S désorganisent des motifs (épitopes) sur lesquels se fixent habituellement des anticorps neutralisants.

    #protéine_S #délétions #immunité

  • Covid-19 : le défi des nouveaux variants – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/01/18/covid-19-le-defi-des-nouveaux-variants

    Outre le Royaume-Uni (13018 sur 13699 séquences déposées), ces pays qui ont transmis le plus grand nombre de séquences sont, par ordre décroissant, le Danemark, les États-Unis, le Portugal, les Pays-Bas, Israël, l’Irlande, l’Italie, l’Australie, la Norvège, l’Espagne, la Nouvelle-Zélande, la France, la Finlande, Singapour, la Suède, la Slovaquie, l’Allemagne, l’Inde, la Suisse, la Belgique, le Brésil, la Jamaïque, la Grèce, le Luxembourg, Hong Kong, la Corée du Sud, le Pakistan, l’Équateur, le Canada, le Mexique, la Roumanie, le Sri-Lanka, Oman, le Liban. Au Danemark, le variant anglais B.1.1.7 représente actuellement 3,6 % des virus SARS-CoV-2 séquencés.
    Carte des vols internationaux en provenance des principaux aéroports de Londres (Heathrow, Gatwick, Luton, City, Stansted, Southend) au mois d’octobre 2020. L’épaisseur des traits est fonction du nombre des vols en partance depuis Londres. Publiée le 13 janvier sur le site virological.org, une équipe de recherche internationale, dirigée par Áine O’Toole (université d’Edimbourg) et Moritz Kraemer (université d’Oxford) a analysé les liaisons aériennes entre les principaux aéroports londoniens et chaque pays. Il ressort que 16 pays ayant reçu plus de 5 000 voyageurs en provenance de Londres ont rapporté la présence du variant anglais par le séquençage.
    Cartographie mondiale de la transmission du variant anglais VOC 202012/01 (lignage B.1.1.7). Source : OMS

    #Covid-19#migrant#migration#sante#variant#diffusion#volaerien#circulation#mondialisation

  • L’aventure scientifique des #vaccins_à_ARN_messager – Marc Gozlan, Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

    Cette nouvelle modalité vaccinale permet également de rapidement produire cet antigène à l’échelle industrielle, ce qui en fait une méthode de #vaccination particulièrement adaptée pour lutter contre une maladie infectieuse pandémique. Les plateformes de production peuvent ainsi fournir de très grandes quantités de vaccins à ARN à un coût inférieur à celui des vaccins conventionnels. Enfin, la séquence génétique codant l’antigène peut être rapidement modifiée si besoin.

    Les données d’essais cliniques chez l’homme dans les champs de l’#oncologie et des #maladies_infectieuses sont encourageantes. La vaccination utilisant l’#ARN_messager se révèle être une méthode prometteuse et attractive pour prévenir des maladies infectieuses ou traiter des pathologies cancéreuses. Que de chemin parcouru depuis la découverte de l’ARN messager en 1961 !

    De nouvelles générations de vaccins à ARN messager sont d’ores et déjà à l’étude, qui intègrent les récents progrès réalisés dans les méthodes de production, de purification et de formulation de ces acides nucléiques. L’avenir des vaccins à ARN messager ne fait peut-être que commencer, même s’il est encore trop tôt pour pleinement évaluer le potentiel de cette nouvelle modalité vaccinale. En effet, des résultats très prometteurs obtenus dans des modèles animaux se sont parfois soldés par des déconvenues lors d’essais cliniques chez l’homme.

    #covid_19 #vaccin

  • #Covid-19 et perte d’odorat : du nouveau sur la persistance du #SARS-CoV-2 et son potentiel neuroinvasif – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/11/30/covid-19-et-perte-dodorat-du-nouveau-sur-la-persistance-du-sars-cov-2-et-son

    Les chercheurs rapportent un résultat surprenant : ils ont détecté la présence, dès le surlendemain de l’inoculation intranasale du SARS-CoV-2, de l’ARN du SARS-CoV-2 dans plusieurs régions du #cerveau des hamsters, en l’occurrence dans le bulbe olfactif (structure ovoïde, située à la base du cerveau), mais également dans des régions du cerveau éloignées des cavités nasales, en l’occurrence dans le cortex cérébral, le tronc cérébral (diencéphale, mésencéphale, pont, moelle allongée) et le cervelet, mais sans clairement visualiser d’antigènes viraux. En d’autres termes, les chercheurs ont quantifié par PCR le matériel génétique du virus (ARN) dans le cerveau des hamsters mais pour autant détecter de protéines virales par immunofluorescence.

    [...]

    La nucléoprotéine du SARS-CoV-2 (protéine de la nucléocapside) a été détectée à la jonction entre bulbe olfactif et nerf olfactif, ce qui tend à montrer que le virus chemine de façon rétrograde, autrement dit qu’il peut « remonter » le long des axones. Cette protéine interne du coronavirus a également été détectée dans des cellules immunitaires infiltrant le bulbe olfactif.

    Selon les auteurs, « l’observation de la présence d’antigènes viraux tout le long de la route qui mène de l’organe olfactif sensoriel [le neuroépithélium olfactif des cornets de la cavité nasale] au bulbe olfactif, montre que le SARS-CoV-2 entre dans le système nerveux central à travers le système olfactif » chez le hamster infecté.

    [...]

    [...] qu’en est-il d’une possible persistance du SARS-CoV-2 chez des patients Covid-19 se plaignant de symptômes neurologiques persistants et/ou de troubles sensoriels, même trois mois après le début des symptômes ? C’est à cette importante question que se sont ensuite intéressés des cliniciens parisiens.

    [...]

    [Parmi] quatre patients se plaignant d’une anosmie prolongée ou récidivante [aucun] n’a [...] été trouvé positif à la PCR sur prélèvement nasopharyngé. Pourtant, chez chacun d’entre eux, l’examen des cellules de la muqueuse olfactive recueillies après brossage nasal a permis de mettre en évidence la présence d’ARN du SARS-CoV-2. [...]

    Selon les chercheurs, la présence de l’ARN et de protéines du SARS-CoV-2 dans le neuroépithélium olfactif des fosses nasales (même si l’infectiosité du virus n’a pas pu être évaluée par culture cellulaire en laboratoire) pourrait signifier que certains patients, en particulier chez ceux présentant de légers symptômes ou n’en présentant pas, pourraient participer à la transmission du virus alors que considérés comme indemnes de virus au vu d’un résultat négatif au test PCR par écouvillonnage nasal.

    Étude analysée (preprint) : COVID-19-associated olfactory dysfunction reveals SARS-CoV-2 neuroinvasion and persistence in the olfactory system | bioRxiv
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.18.388819v1

    #anosmie

    • Finalement publiée

      #Covid-19 : découverte des mécanismes de l’#anosmie à court et à long terme
      https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/covid-19-decouverte-mecanismes-anosmie-court-long-terme

      L’étude a été conduite auprès de patients ayant la #Covid-19 et complétée grâce à des analyses sur un modèle animal.

      Cette étude montre de façon inattendue que les tests classiques RT-qPCR pratiqués sur les écouvillonnages nasopharyngés peuvent se révéler négatifs alors même que le virus persiste au fond des cavités nasales, dans l’épithélium olfactif. Cette découverte montre qu’un diagnostic du SARS-CoV-2 par brossage nasal peut être envisagé pour compléter l’écouvillonnage nasopharyngé du test #PCR chez les patients présentant une perte d’odorat.

      Ce travail élucide également le mécanisme de la perte de l’odorat liée à la Covid-19 en révélant, de manière chronologique, différentes étapes :

      1) la disparition des cils portés par les neurones sensoriels, après l’infection virale. Or, ces mêmes cils permettent la réception des molécules odorantes par les neurones sensoriels ;
      2) la présence de virus dans les neurones sensoriels ;
      3) la désorganisation de l’épithélium olfactif (organe sensoriel) liée à l’apoptose (phénomène de mort cellulaire). L’épithélium est organisé en lamelles régulières qui se trouvent être déstructurées par l’infection au coronavirus ;
      4) l’invasion du virus dans le premier relai cérébral du système olfactif, le bulbe olfactif ;
      5) la présence d’une neuroinflammation et d’ARN viral dans plusieurs régions du cerveau.

      Source:
      COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters | Science Translational Medicine
      https://stm.sciencemag.org/content/early/2021/04/30/scitranslmed.abf8396.full

  • Covid-19 : cinquante-neuf personnes infectées en Irlande par le coronavirus après un vol intercontinental – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/11/06/covid-19-cinquante-neuf-personnes-infectees-en-irlande-par-le-coronavirus-ap

    L’histoire remonte à l’été dernier. Une flambée épidémique de Covid-19 est survenue dans les jours qui ont suivi l’arrivée en Irlande de passagers d’un vol international d’une durée de plus de sept heures. Douze passagers ont été contaminés par un passager infecté. Une fois contaminés, ces passagers ont transmis le virus à 46 personnes. Sur les 59 personnes infectées par le SARS-CoV-2, quatre personnes ont été hospitalisées dont une en réanimation. Les passagers de ce vol étaient en provenance de trois continents différents. Un premier groupe (groupe 1) de passagers avait passé douze heures dans un salon de transit durant une escale. Les passagers du deuxième groupe (groupe 2) s’étaient retrouvés dans une autre zone de transit. Enfin, deux autres groupes de passagers (groupes 3 et 4) avaient patienté moins de deux heures dans la zone de départ d’un aéroport*.
    Le vol aérien a duré 7 heures et demie. Le taux d’occupation de la cabine n’étant que de 17 %, certains passagers étaient distants les uns des autres. Sur les 283 sièges, seulement 49 étaient occupés. Il y avait douze membres d’équipage dans l’avion. L’article ne mentionne l’aéroport de départ de ce vol intercontinental. Au total, ce sont donc treize individus (8 + 4 + 1), passagers d’un même vol aérien intercontinental, qui ont été infectés. Ces treize personnes avaient un âge compris entre 1 et 65 ans. Douze d’entre eux étaient symptomatiques. Un patient infecté est resté asymptomatique. Neuf des treize passagers infectés portaient un masque durant le vol. Un enfant n’en portait pas. On ignore ce qu’il en était pour les trois autres passagers.Parmi les 46 personnes contaminées à partir de ces passagers, 34 ont présenté des symptômes. Le dernier cas de transmission associé à cette flambée épidémique est survenu dix-sept jours après le vol

    #Covid-19#migrant#migration#sante#volaerien#transmission#masque

    • Aucune information n’est fournie dans l’article des chercheurs irlandais sur le mode de ventilation de l’air dans la cabine de l’avion en question. Signalons que dans les avions récents, les cabines des passagers sont aérées avec 50 % d’air extérieur, le reste étant de l’air de cabine filtré et recyclé. Les avions, en particulier ceux de dernière génération, sont équipés de filtres « à haute efficacité pour les particules aériennes » (HEPA, high efficiency particulate-air), similaires à ceux utilisés dans les salles d’opération. Ces filtres HEPA, qui éliminent 99,97% des particules de l’air, sont destinés à purifier l’air recyclé.

      #filtres_HEPA