2020 – Réalités Biomédicales

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  • Les laboratoires publics français suspendent leurs travaux sur les prions en raison d’une suspicion de cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob
    https://www.lemonde.fr/sciences/article/2021/07/27/les-laboratoires-publics-francais-suspendent-leurs-travaux-sur-les-prions-en

    Cette décision, prise au nom du principe de précaution, est motivée par la connaissance d’un possible nouveau cas de personne atteinte de la maladie de la vache folle. Cette personne travaillait dans un laboratoire de recherche sur les prions.

    Tous les laboratoires publics français ont décidé de suspendre leurs travaux sur les prions pour une durée de trois mois, après qu’un ancien employé de laboratoire a contracté la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), ainsi qu’en fait état un communiqué commun publié mardi 27 juillet.
    La décision a été prise conjointement par les directions de plusieurs centres de recherche scientifique et organes étatiques (Anses, CEA, CNRS, Inrae, Inserm) avec le soutien du ministère de la recherche et au nom du principe de précaution. Elle est motivée par « la connaissance d’un possible nouveau cas de personne atteinte de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et qui a travaillé dans un #laboratoire de recherche sur les prions ». L’incertitude dans le cas présent repose sur l’origine de la maladie.

    Les prions sont ce que l’on appelle des « agents transmissibles non conventionnels » (ATNC). Non doté de matériel génétique, le prion n’est ni une bactérie, ni un virus, mais une protéine pathologique. La MCJ, une des maladies à prions plus connue sous le nom de maladie de la vache folle, est rare et caractérisée par une dégénérescence rapide et fatale du système nerveux central. Elle peut être d’origine sporadique (sa forme la plus fréquente, survenant de manière aléatoire), d’origine génétique, ou d’origine infectieuse, à la suite d’une contamination.

    Une « culture de maîtrise du risque »

    Dans le cas présent, la personne atteinte de la MCJ est un agent à la retraite de l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement. La période de suspension des travaux en laboratoire doit permettre d’établir un lien éventuel entre sa maladie et son ancienne activité, et le cas échéant d’adapter les mesures de prévention en vigueur dans les laboratoires, selon le communiqué.

    Si ce lien était avéré, ce serait le deuxième accident de ce genre pour une personne ayant travaillé sur les prions. Une assistante ingénieure qui s’était blessée en 2010 au cours d’une #expérimentation était morte des suites de la maladie en 2019. En 2020, une étude du New England Journal of Medecine, se fondant sur son cas, avait conclu à un lien de causalité potentiel entre cet incident et sa maladie.

  • Vaccins : « Utiliser l’ARN messager n’est pas nouveau, c’est savoir le fabriquer qui est nouveau »
    https://www.franceinter.fr/societe/vaccins-utiliser-l-arn-messager-n-est-pas-nouveau-c-est-savoir-le-fabriq

    Alors que les vaccinations contre la Covid-19 se poursuivent, y compris en France, ces nouveaux vaccins, à base d’ARN messager, posent question. Invité du journal de 13h de France Inter, Steve Pascolo, chercheur à l’université de Zurich et ex-dirigeant du laboratoire Cure Vac, apporte des éclaircissements.

    [...] Les vaccins à ARN messager reposent donc sur une part de l’ADN du virus qui sert à « coder » des protéines. Et en réalité, cela n’est pas nouveau : « Le vaccin ROR, rougeole, oreillons, rubéole, fonctionne avec des virus à ARN atténué. Lors qu’il est injecté, les virus donnent dans vos cellules leur ARN messager, explique le chercheur. On est sur une version synthétique de choses anciennes. Les vaccins de type ROR contiennent beaucoup d’ARN, de lipides, de protéines différentes, ils sont produits dans des œufs fertilisés. Alors que les vaccins ARN nouveaux ne contiennent que la molécule d’ARN, seule, pure, et quatre lipides. Autrement dit, la version à ARN messager est beaucoup plus pure et plus sûre que les vaccins à ARN produits de façon naturelle, que vous avez eus précédemment ».

    « Si le vaccin causait des recombinaisons d’ADN, le virus le ferait aussi »

    L’avantage de cette méthode par rapport à la production « classique » des vaccins, c’est sa rapidité. « Une fois que vous avez l’infrastructure pour produire de l’ARN messager, vous pouvez produire de l’ARN messager qui code pour n’importe quelle protéine. Le processus de production est toujours le même, et il dure maximum deux mois (...) alors que les autres méthodes demandent de l’optimisation, un temps qui peut prendre plusieurs semaines à plusieurs mois », selon Steve Pascolo.

    A-t-on assez de recul pour mesurer l’impact de l’injection d’ARN messager ? « En réalité, on a des millions d’années d’expérience, explique le spécialiste. Notre corps est affecté en permanence par des virus, des bactéries, et il y a de l’ARN messager partout dans ces virus. Ils infectent votre corps et vous donnent leur ARN. Ca n’affecte pas votre ADN pour autant ». Peu de risques, également, que des échanges et recombinaisons donnent naissance à de nouveaux virus : "On ne peux jamais l’exclure, mais ces mécanismes de « Transplacing » sont très, très précis et très définis. Nous avons des millions d’ARN messagers dans nos cellules, et ils ne recombinent pas entre eux. Il n’y a pas de raison d’imaginer que l’ARN messager du vaccin puisse faire ce type de recombinaison. Et s’il le pouvait, alors le virus le ferait aussi, puisque cet ARN messager code pour une protéine du virus".

    Vers des vaccins anti-cancer ?

    [...]

    Par ailleurs, ces vaccins peuvent connaître des applications nouvelles, et notamment contre les cancers. C’est même une technologie déjà utilisée, mais de façon individuelle, selon Steve Pascolo : « Il y a beaucoup d’essais cliniques de phase 2, des essais pivots. On peut produire et développer des vaccins anti-cancer individualisés, pour chaque patient. La tumeur est analysée, séquencée, on trouve les mutations de la tumeur chez le patient et on fait de l’ARN messager vaccinal qui code pour ces mutations. Chaque patient reçoit son vaccin et totalement individualisé, et cela en moins de deux mois : c’est cela qui est en cours de développement ».

    • Frederic Lagarce, @frlagarce, Professeur de Biopharmacie/ PUPH CS PUI @chu_angers Vice-Doyen
      @FacSante_Angers /EIC @pthpjournal /Recherche #nanomedecine
      https://twitter.com/frlagarce/status/1412804385613230098

      Un peu ras le bol d’entendre certains dire qu’ils sont des cobayes pour le #vaccin. contre la covid-19 Je vous fais un mini thread pour vous expliquer pourquoi c’est faux.

      Les premiers #vaccins_ARNm ont été proposé par une équipe de l’APHP (MArtinon Eur J Immunol) en 1993, cette date est celle où l’efficacité a été démontrée chez l’animal déjà contre un virus, celui de la grippe.

      en 2018 Moderna et BioNtech avaient déjà des essais cliniques sur l’homme (phase 1) dans le domaine de la cancérologie (mélanome) ou de l’infectiologie et devinez... pour déjà des maladies virales.

      Ces vaccins on d’ailleurs eu un développement préclinique dans le cadre de MERS-COV et SARS-COV1 il y a respectivement environ 15 ans et 10 ans mais comme les épidémies se sont éteintes les développements se sont arrétés.

      Les vecteurs de ces vaccins : les nanocapsules lipidiques existent depuis plus de 20 ans, mon labo @LabMint a déposé ces premiers brevets en 2001, on travaille dessus depuis 1998. on a démontré (comme d’autres) la très bonnes tolérance de ces vaccins sur de multiples modèles

      A #Angers rien que pour @LabMint on a sorti plus de 200 publications internationales sur ce thème. une autre équipe
      @umr8612 a démontré en parallèle la tolérance en particulier sur la tox pulmonaire.

      Quand en janvier 2020 la séquence génétique du virus Sars-cov2 a été décrite, tout était prêt depuis des années pour lancer des essais de grande ampleur, seul l’argent manquait et les états ont contribué fortement à régler ce pb

      Vous le voyez, utiliser aujourd’hui un vaccin ARNm c’est profiter d’une technologie mise en place sur 25 années et testées par de multiples labo universitaires et pharmaceutiques dans le monde. Les vaccins ARNm sont l’avenir de la vaccination

      En effet ils permettent une production plus rapide, moins complexe et plus maîtrisable que les autres vaccins classiques. Les vaccins peuvent être adaptés en quelques semaines. Alors VACCINEZ VOUS !

    • Covid-19 : la saga du vaccin à ARN messager désormais dans le sprint final
      https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/11/30/covid-19-la-saga-du-vaccin-a-arn-messager-dans-le-sprint-final_6061695_16506

      ENQUÊTE Contre toute attente, c’est une technologie encore jamais éprouvée sur l’homme qui a permis de proposer le plus rapidement des solutions vaccinales contre le SARS-CoV-2, via les projets de Pfizer/BioNTech et de Moderna. Retour sur une course de vitesse lancée il y a plusieurs décennies.

      Imaginons un instant la finale olympique d’une course de fond. Ils sont douze sur la ligne de départ, dont quatre Chinois et quatre Américains, attendant le coup de feu sous le regard des caméras du monde entier. Dix d’entre eux présentent de sérieuses références : des titres, des records, un palmarès. Les deux derniers, à l’inverse, semblent sortis de nulle part. Non seulement ils n’ont rien gagné mais ils n’ont même jamais couru une finale. On les prétend doués, prometteurs, mais peuvent-ils seulement boucler les tours de piste imposés, eux qui ne se sont alignés jusqu’ici que sur des distances inférieures ? Personne n’y songe sérieusement. Pourtant, au terme d’une épreuve menée à une vitesse éclair, ce sont eux qui coupent la ligne les premiers, presque côte à côte.

      L’histoire du vaccin contre le Covid-19 n’est pas terminée. Car pour filer la métaphore athlétique jusqu’au bout, elle ressemblerait plutôt à un décathlon qu’à un 5 000 mètres. Une fois le produit mis au point, il va encore falloir le faire habiliter par les autorités sanitaires, le produire, le stocker, le distribuer, l’administrer. Autant d’épreuves nouvelles dans lesquelles nos nouveaux venus peuvent encore échouer, ou prendre du retard. Il n’empêche, l’exploit est là : les deux premiers vaccins à avoir réussi avec succès les essais cliniques – ceux du duo Pfizer/BioNTech et de Moderna –, avec dans les deux cas une efficacité annoncée d’environ 95 %, s’appuient sur la technologie dite de l’ARN messager.

      Dans le principe, rien de plus simple. Pour réaliser un vaccin, les chercheurs fabriquent habituellement un antigène qu’ils présentent au système immunitaire afin que celui-ci produise des anticorps adaptés. Différentes méthodes sont possibles : utiliser le virus entier, inactivé ou atténué, se contenter d’un fragment, ou le combiner avec un virus déjà bien maîtrisé. La nouvelle méthode laisse les cellules faire le travail : elle consiste à injecter dans l’organisme non pas l’antigène mais son mode d’emploi, son code génétique, sous forme d’ARN (acide ribonucléique).

      « Une histoire de fou »

      Les spécialistes lui promettaient un grand avenir. Elle restait pourtant cantonnée dans les laboratoires de recherche, loin des hôpitaux et des pharmacies. « C’est une histoire de fou, s’éblouit Bruno Pitard, directeur de recherche (CNRS) au centre de cancérologie et d’immunologie Nantes-Angers. Aucun produit à base d’ARN messager n’avait dépassé la phase 2 d’un essai clinique, ni en cancérologie, ni en immunologie, ni en virologie. Et là, premier essai de phase 3, jackpot ! J’ai beau vanter le potentiel de cette technologie depuis des années, je n’imaginais pas un tel scénario. Bien sûr, les données ne sont toujours pas publiées dans des articles scientifiques dignes de ce nom et tout est allé si vite qu’on manque de recul, on y verra plus clair dans quelques mois. Mais cette aventure est d’ores et déjà extraordinaire. »

      S’il fallait lui trouver un visage, nul doute qu’il aurait les traits ciselés et le sourire franc de Katalin Kariko. Franc et fatigué, à en croire l’écran de l’ordinateur à travers lequel la biochimiste répond à nos questions, depuis sa maison des environs de Philadelphie (Pennsylvanie), où elle se tient confinée. Née en Hongrie il y a 65 ans, elle a grandi dans la petite ville de Kisujszallas, où son père est boucher, et s’est tôt prise de passion pour les sciences. Décidée, la jeune femme a choisi le terrain aride de la biochimie et plus particulièrement de l’ARN. Rien de bien séduisant, de prime abord, dans ce polymère composé d’une succession de nucléotides, A, C, G et U, à l’image de notre alphabet génétique. Là où, dans chaque cellule, son cousin l’ADN conserve le code de notre vie, avec lequel il construira notre descendance, lui semble se contenter d’assurer le transport de l’information, notamment pour fabriquer les protéines. Petit copiste, en somme, que cet ARN messager.

      La réalité est bien différente. L’ARN tient de multiples rôles, catalytiques, structurels, informationnels. La chercheuse en herbe rêve d’en percer les secrets. La tâche est laborieuse. Au Centre de recherche biologique de Szeged, où elle commence sa carrière à 23 ans, « on manquait de tout », raconte-t-elle. C’est à l’abattoir voisin qu’il faut parfois aller chercher le matériel biologique nécessaire. Aussi quitte-t-elle la Hongrie, en 1985, avec son mari et sa fille de 2 ans. « Nous partions sans rien, se souvient-elle. Enfin si, un peu d’argent que la famille avait collecté. Mais nous n’avions pas le droit de sortir de devises du pays à l’époque. Nous l’avons caché dans l’ours en peluche de la petite. »

      Katalin Kariko, génie marginalisé

      Deux ans à Temple University, à Philadelphie, avant d’être recrutée par la maison voisine, la célèbre université de Pennsylvanie. Fondée en 1740, « UPenn » est une institution, un des huit établissements qui constituent la célèbre Ivy League, le gotha académique du pays. C’est là, au département de cardiologie, que Katalin Kariko découvre un article écrit par Philip Felgner, de la biotech californienne Vical, et des chercheurs de l’université du Wisconsin. Ils ont injecté de l’ADN et de l’ARN dans la cuisse d’une souris et ont constaté l’expression de la protéine correspondante. « Nous avons choisi de nous consacrer à l’ADN, se remémore l’immunologiste, aujourd’hui directeur du centre de recherche vaccinale de l’université de Californie à Irvine. C’était l’époque de la thérapie génique, on se disait qu’on pourrait ainsi corriger les anomalies génétiques. Nous avons aussi travaillé sur un vaccin contre la grippe, avec le soutien du laboratoire Merck. Mais nous n’avons jamais abouti. J’ai quand même la satisfaction d’avoir eu ma petite part dans une innovation qui va changer le monde. »

      La thérapie génique n’agite pas seulement la Californie. C’est aussi la grande affaire de UPenn : utiliser l’ADN pour transformer les cellules et s’attaquer aussi bien à la mucoviscidose qu’au cancer. Katalin Kariko poursuit le même but. La mucoviscidose constitue même la cible de ses rêves. Mais son arme à elle sera l’ARN. « Elle avait compris qu’en attaquant l’ADN, en modifiant le génome des cellules, on prenait le risque d’introduire des modifications génétiques délétères, qui peuvent se multiplier, se rappelle David Langer, jeune médecin qui travaille alors avec elle, aujourd’hui directeur du département de neurochirurgie de l’hôpital Lenox Hill, à New York. Or Kati n’est pas seulement un génie scientifique, c’est aussi une femme d’une droiture absolue. Et d’une grande franchise. Elle a donc fait savoir son opposition. »

      Elle le paye. En 1995, elle est écartée de la liste des titularisations, rétrogradée au rang de simple chercheuse. Elle est même renvoyée du département de cardiologie. « Ils disaient qu’elle n’avait pas assez de résultats, raconte David Langer. C’était ridicule. J’étais d’autant plus écœuré que toute la famille rêvait déjà d’inscrire Susan Francia, la fille de Kati, à UPenn. Elle était brillante mais ils n’avaient pas d’argent. Sa seule chance, c’était la réduction accordée aux enfants du personnel. Mon père connaissait le patron du département de neurochirurgie. Je lui ai raconté qui était Kati et de qui nous allions nous priver. Il l’a accueillie. »

      Katalin Kariko hésite. Tourner les talons ou accepter le salaire de misère de chercheuse et le bureau au sous-sol ? « J’aimais ce que je faisais. Mon mari m’a toujours dit que je ne travaillais pas vraiment puisque je m’amusais au laboratoire. Et c’est vrai. Alors j’ai continué. »

      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013.
      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013. COLLECTION PRIVÉE
      Ce splendide isolement prend fin un jour de 1998, devant la photocopieuse. C’est elle qui rejoue le dialogue :

      « Bonjour, je suis Kati, je fais de l’ARN.

      – Moi c’est Drew, je fais un vaccin contre le sida avec de l’ADN. Enfin j’essaie, ça ne marche pas. Tu crois que tu pourrais faire de l’ARN pour moi ? »

      Cape d’invisibilité

      Entre le jeune et discret médecin immunologiste Drew Weissman, tout juste sorti de l’illustre laboratoire d’Anthony Fauci au NIH (National Institutes of Health, les Instituts américains de la santé), et la chercheuse audacieuse et marginalisée démarre une collaboration qui continue aujourd’hui. « Nous étions dans deux bâtiments séparés, mais nous échangions sans cesse », se souvient-elle. Ils n’avaient pas vraiment le choix, du reste. « Personne d’autre ne s’intéressait à ce que nous faisions, poursuit-elle. La plupart des gens nous prenaient pour des dingues. Dans l’université comme à l’extérieur. Au NIH, on nous écoutait poliment mais on n’y croyait pas une seconde. Les mêmes m’appellent maintenant deux fois par semaine mais, à l’époque, il n’était pas question de nous accorder une bourse. Mon argent, je l’ai pris ailleurs et sur d’autres sujets. »

      Le travail est fastidieux. Car l’ARN pose de sérieux problèmes. Le plus épineux est cette fâcheuse tendance à affoler le système immunitaire. Convaincu d’avoir affaire à un intrus – bactérie ou virus –, le corps envoie ses troupes de défense, provoquant de sévères inflammations. Les souris y laissent au mieux leur santé, souvent leur vie. « Nous avons décidé de passer en revue les 140 modifications connues des structures de l’ARN (ajout de groupes chimiques, changement des bases, des sucres, de la structure) et nous en avons testé vingt, rapporte Drew Weissman. Deux d’entre elles se sont révélées vraiment efficaces. » Des changements subtils, qui recouvrent l’ARN d’une cape d’invisibilité. Publiée en 2005, cette découverte fait sortir Katalin Kariko de son gourbi. Mais pas du purgatoire. « Ils m’ont dit que jamais, dans l’histoire de l’établissement, un chercheur rétrogradé n’avait été titularisé. »

      Le principal verrou a sauté. Le rêve des deux chercheurs d’utiliser l’ARN comme mode d’emploi et de laisser ensuite les cellules fabriquer elles-mêmes les protéines thérapeutiques prend forme. En 2008, ils découvrent que l’ARN modifié produit même dix fois plus de protéines qu’un ARN naturel. « Cette publication, je ne l’oublierai pas. J’étais aux Jeux de Pékin, en août, avec ma fille, sélectionnée dans le huit d’aviron des Etats-Unis. Et à la fin de la journée, à l’hôtel, je regardais mes mails. » La fille, Susan Francia, diplômée en criminologie de l’université de Pennsylvanie, décroche l’or olympique. La mère rentre au bercail avec un article de plus dans sa besace. Et les publications s’enchaînent. En 2011, Kariko et Weissman purifient encore leur ARN pour éviter toute réaction immunitaire incontrôlée. En 2012, ils réussissent à faire produire par des souris et des singes de l’hormone EPO afin de les soigner de leur anémie.

      Un obstacle de taille, toutefois, demeure : si l’ARN peut tromper le système immunitaire, il reste la cible d’enzymes spécialisées, omniprésentes dans nos organismes. Les chercheurs décident de loger leur précieuse molécule dans des nanoparticules lipidiques, des sortes de sphères électriquement chargées à double pellicule de graisse qui se dissoudront une fois entrées dans les cellules. Ils publient leur résultat en 2015.

      Le début d’une nouvelle ère

      La construction théorique du duo est achevée. Les promesses d’application thérapeutiques de l’ARN messager aiguisent désormais les appétits des entreprises de biotechnologies, particulièrement aux Etats-Unis et en Allemagne. Une communauté de chercheurs est née, avec ses leaders, son congrès, l’International mRNA Health Conference : ils sont 160 en 2013, à Tübingen, en Allemagne, pour la première édition. En 2019, plus de 600 scientifiques se retrouveront à Berlin.

      Cette nouvelle ère s’est ouverte en 2010. Derrick Rossi, un médecin canadien qui a grandi à Toronto, professeur à l’université Harvard, a décelé là le moyen de fabriquer sans risque des cellules souches pluripotentes, capables ensuite de se différencier dans l’organisme pour combattre différentes pathologies. Les cellules souches sont à la mode. Son article attire l’attention. Le magazine Time le propulse dans son Top 10 des découvertes scientifiques de l’année. « Kati Kariko mérite le prix Nobel, je le dis depuis longtemps, mais sans notre travail, je ne sais pas combien de temps elle serait restée sous le radar », dit-il. Rossi flaire le filon. Il contacte son collègue de Harvard Robert Langer, star de l’ingénierie biologique et entrepreneur éprouvé, et l’homme d’affaires Noubar Afeyan. Il leur parle de cellules souches, mais aussi de protéines thérapeutiques, capables par exemple de cibler les cellules cancéreuses. « Les vaccins, on n’y pensait pas vraiment. En fait, ça n’intéressait personne car ce n’est pas un modèle économique rentable. Vous vaccinez une ou deux fois et c’est terminé. »

      Le nom de leur entreprise, c’est Derrick Rossi qui va le proposer : Moderna pour « Modified RNA », précisément l’innovation publiée en 2005 par les chercheurs de UPenn. Sauf que cette pierre angulaire du système fait l’objet d’un brevet, déposé par l’université. Katalin Kariko et Drew Weissman y figurent au titre d’auteurs. Ils proposent bien à leur établissement d’en racheter la propriété en 2010. Mais impossible pour eux de réunir les 300 000 dollars réclamés. C’est une biotech du Wisconsin, CellScript, qui rafle la mise. Gary Dahl, son patron, a compris qu’il détient de l’or et qu’on s’arrachera bientôt ses licences. L’équipe de Moderna tente d’en acquérir les droits, la négociation échoue.

      Le mercato des chercheurs

      Moderna n’a pas seulement couru après la technologie du duo de Philadelphie. L’ambitieuse start-up a aussi tenté de s’attacher leurs services, surtout ceux de Katalin Kariko. Lassée des mauvaises manières de la direction de UPenn, la chercheuse a justement décidé de partir. En 2013, elle va rencontrer l’équipe de direction dans le Massachusetts. « A la fin de l’entretien, ils m’expliquent que, même s’ils m’embauchent, ils peuvent me virer au bout de deux jours. Et que pendant deux ans, je devrai renoncer à travailler sur les ARN messagers. J’avais envie de rester aux Etats-Unis mais pas dans n’importe quelles conditions. »

      C’est donc vers l’Europe qu’elle se tourne, plus précisément l’Allemagne, ou deux start-up lui font les yeux doux. La première se nomme CureVac. Fondée en 2000 par l’Allemand Ingmar Hoerr et le Français Steve Pascolo, dans l’incubateur de la prestigieuse université de Tübingen, elle a réalisé, entre 2003 et 2006, le premier essai clinique d’un « vaccin anticancer » à base d’ARN messager. « Les médecins et les universitaires ne nous prenaient pas au sérieux, se remémore Steve Pascolo, aujourd’hui patron du laboratoire de dermatologie de l’hôpital de Zurich. Les journaux Nature et Science n’ont pas voulu de notre article, c’était trop audacieux. Finalement, nous l’avons publié en 2008 dans le Journal of Immunotherapy, une revue modeste, ce qui permet aux Américains de l’oublier et de faire comme s’ils avaient été les premiers partout. »

      Précisons toutefois que la substance, si elle a été bien tolérée par les patients et a montré sa capacité à déclencher une réponse antitumorale, n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique. CureVac va toutefois poursuivre sa quête de thérapies anticancéreuses – « c’est ce qui intéressait les investisseurs qui nous soutenaient », se souvient Pascolo – mais aussi de vaccins.

      L’autre prétendant se nomme BioNTech. Créée à Mayence, en Allemagne, par le couple de médecins d’origine turque Ugur Sahin et Ozlem Tureci, la société a développé une approche horizontale que résume son concurrent Steve Pascolo : « Tout ce qui peut être bon pour lutter conte le cancer, on le teste et on l’optimise. Pour ça, on va chercher les meilleurs partout. Il faut dire qu’ils ont un atout : Ugur Sahin. C’est un génie scientifique, médical et entrepreneurial. » Fils d’ouvrier, arrivé en Allemagne à l’âge de 4 ans, il se rêvait médecin au chevet des patients. Mais au cours de sa thèse d’immunologie, un virus le contamine : la recherche. Cologne, Zurich, Mayence : il enchaîne les postes d’enseignant-chercheur. Mais pour mettre en œuvre ses idées et « soigner le monde », lui et sa femme se font entrepreneurs. D’abord Ganymed Pharmaceuticals, créée en 2001, revendu 1,28 milliard d’euros en 2016. Puis BioNTech, lancée par le couple en 2010.

      Les Français en éclaireurs

      Curiosité scientifique, souci sanitaire, ambition économique : Katalin Kariko est séduite. Elle raconte : « Ugur Sahin m’a invitée à donner une conférence à Mayence, le 17 juillet 2013. Il était attentif, direct, enthousiaste, simple. Je me suis sentie appréciée. Nous avons beaucoup parlé et constaté que nous avions été élevés de manière similaire. Je me souviens qu’il m’a dit qu’il aimait le fait que j’étais honnête, transparente, que je ne faisais pas semblant… A la fin de la journée, il m’a proposé d’être vice-présidente de l’entreprise. » Elle poursuit : « Il avait de vrais projets cliniques. J’avais 58 ans, je voulais que mon travail serve vraiment aux malades. J’ai accepté. »

      Le décor est posé, les acteurs en place. Une société américaine, deux allemandes, prêtes à faire de l’ARN messager une machine de guerre contre les maladies génétiques, l’hémophilie, le diabète, mais surtout le cancer. Les Français ? Comme souvent, ils ont joué les éclaireurs. Dès 1993, une équipe de chercheurs de l’Inserm et du laboratoire Pasteur-Mérieux est parvenue à déclencher une réponse immunitaire à partir d’ARN messager encapsulé dans des sphères de lipides. « Ensuite, on a essayé d’industrialiser le process, se rappelle Pierre Meulien, coordinateur de l’étude, alors directeur de la recherche de Pasteur-Mérieux, aujourd’hui directeur exécutif de IMI (initiatives pour des médicaments innovants), un partenariat entre l’Union européenne et l’industrie pharmaceutique. Ça marchait une fois sur deux, on ne comprenait pas pourquoi. J’ai pris la décision d’arrêter en 1994. »

      Deux décennies plus tard, l’histoire bafouille. Sanofi-Pasteur, l’héritier du groupe Pasteur-Mérieux, obtient en 2011 un financement de la Darpa, la division de recherche de l’armée américaine, pour développer un programme de vaccins à ARN messager. Le géant pharmaceutique a convié à bord l’ambitieuse biotech CureVac mais aussi une petite start-up française, In-Cell-Art, fondée par le Prix Nobel de chimie Jean-Marie Lehn et le spécialiste des vaccins ribonucléiques Bruno Pitard, à la pointe des systèmes de vectorisation. Mais après cinq ans de recherche « et de vrais résultats », assure Bruno Pitard, Sanofi renonce, préférant miser sur une autre technologie, les vaccins à protéine recombinante… avant de revenir sur la piste de l’ARN messager, avec la start-up américaine Translate Bio et plusieurs longueurs de retard.

      Le pari du patron de Moderna

      Si bien que lorsque, début janvier, apparaît la menace d’une pandémie que personne n’appelle encore Covid-19, ils sont trois champions de l’ARN messager véritablement dans la course au côté des tenants de stratégies vaccinales plus classiques. Et aucun Français. Le patron de Moderna, Stéphane Bancel, exhibe certes un passeport tricolore, un diplôme de l’Ecole centrale et une première carrière chez BioMérieux. Mais le projet qu’il conduit, avec le milliard de dollars accordé par l’opération « Warp Speed » du gouvernement pour trouver au plus vite un vaccin, le soutien appuyé de Donald Trump et la collaboration du NIH, apparaît 100 % américain.

      La saga de ce Frenchie semble taillée sur mesure pour nourrir le mythe de cette Amérique, terre de tous les paris. Et en cette année 2011, quitter le confort de son fauteuil de DG de BioMérieux pour se consacrer à une technologie émergente en est assurément un. « Le monde entier pensait qu’il était impossible de créer un médicament à partir d’ARN messager », résume-t-il. Pour lui, l’aventure a commencé un soir glacé de février. Noubar Afeyan, le fondateur de Flagship, l’un des fonds d’investissement les plus en vue des sciences de la vie et qu’il connaît de longue date, tient à lui montrer les résultats obtenus par des chercheurs d’Harvard. « Ils avaient injecté dans le muscle d’une souris de l’ARN messager codant pour l’EPO humaine, et montré que cette hormone circulait ensuite bien dans son sang, se souvient Stéphane Bancel. Je lui ai dit : “Ce n’est pas possible”. Il m’a répondu : “Si, si, regarde, ils ont répété l’expérience.” »

      L’homme d’affaires lui propose de monter à bord de la start-up qu’il vient de fonder avec les deux scientifiques d’Harvard Derrick Rossi et Robert Langer. « J’anticipais les centaines de médicaments qu’il serait possible de créer avec cette technologie, notamment pour des maladies incurables aujourd’hui », raconte Stéphane Bancel. Quand il sort du bureau de Noubar Afeyan, face au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, il rentre à pied, songeur, en empruntant le Longfellow Bridge, qui le ramène chez lui à Boston. « Ma femme m’a demandé : “C’est risqué ?” Je lui ai dit : “Ça a 5 % de chance de réussir.” » Il signe malgré tout.

      La première année, Moderna s’efforce de rester sous le radar : rien ne filtre de ses travaux ni de ses résultats. « Nous étions méfiants, nous avions peur qu’en montrant nos progrès d’autres se mettent à courir après notre technologie », explique Stéphane Bancel. A l’époque, seuls les investisseurs, tenus au secret par un accord de confidentialité, sont informés des avancées : de premières expériences concluantes chez le singe et une étude de toxicité chez le rat, deux modèles animaux classiques. Cette preuve de concept, comme on dit dans le jargon, convainc début 2013 l’un des géants pharmaceutiques, le britannique AstraZeneca. Il signe à Moderna un chèque de 240 millions de dollars – « payés en cash le jour de la signature » – pour développer différentes thérapies à base d’ARN messager.

      Mais Moderna, nous l’avons vu, a un talon d’Achille : elle ne dispose alors pas du brevet sur la technologie conçue par UPenn pour fabriquer un ARN messager inoffensif pour l’organisme. Ses scientifiques espèrent initialement faire aussi bien, mais toutes les pistes explorées finissent en impasse. « On voyait bien que la technologie de UPenn était meilleure, mais on ne comprenait pas pourquoi », reconnaît aussi Stéphane Bancel. Il finira par débourser 75 millions de dollars en 2018 (63 millions d’euros) pour obtenir une licence, que son concurrent BioNTech acquerra aussi.

      En parallèle de ses partenariats avec des géants des secteurs – AstraZeneca, mais aussi Merck –, Moderna conclut des accords avec les institutions qui comptent dans le domaine des maladies infectieuses : la Barda et la Darpa, les services de recherche des départements de la santé et de la défense des Etats-Unis ; la Fondation Gates, au cœur de l’effort mondial sur les vaccins ; et surtout les Instituts américains de la santé, les fameux NIH.

      Le temple de la recherche médicale américaine, installé à Bethesda (Maryland), non loin de Washington, ne s’est pas fait prier pour participer à l’aventure. Il faut dire que le patron de son département des maladies infectieuses, Anthony Fauci, a guidé les premiers pas de Drew Weissman et n’a jamais perdu de vue le pionnier de UPenn. Le responsable du laboratoire de pathogenèse virale, Barney Graham, a même essayé de l’embaucher en 2000, avant de collaborer avec lui sur un vaccin contre la grippe. Au NIH, l’ARN messager est donc suivi de près.

      Une blague qui tourne au défi

      Aussi, lorsque Moderna vient trouver Barney Graham en 2014 pour lui proposer de collaborer, le chercheur n’hésite pas. Avec un partage des tâches évident : au NIH la conception de l’antigène, cette protéine qui déclenche la production d’anticorps par le système immunitaire ; Moderna s’occupera du reste, de la fabrication de l’ARN et de son acheminement vers les cellules. Un vaccin expérimental contre le virus respiratoire syncytial (RSV) est mis en chantier, puis, en 2016, un vaccin contre Zika. « Le niveau de réponse immunitaire était déjà impressionnant », se souvient Barney Graham. En 2017, enfin, les deux parties lancent un programme de préparation aux pandémies virales liées aux maladies émergentes. Parmi elles, les nipavirus mais aussi les coronavirus.

      En septembre 2019, lors de la revue annuelle des différents projets au siège du NIH, Stéphane Bancel arrive triomphant avec de nouvelles données cliniques. Il annonce : « Avec notre technologie, il nous suffit de soixante jours pour mettre au point un vaccin et démarrer un essai clinique. » « Tout le monde s’est mis à rigoler », s’amuse-t-il. La blague tourne cependant vite au défi. Sûr de lui, le chef d’entreprise propose à Anthony Fauci de lui envoyer la séquence d’un nouveau MERS, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient, et de « mettre en marche le chrono » jusqu’à réception des vaccins qui doivent servir à la première phase des essais cliniques. Le vétéran des maladies infectieuses lui répond « Chiche ! » et l’exercice est programmé pour le deuxième trimestre de 2020.

      L’équipe est entre-temps rattrapée par la réalité. C’est pendant ses vacances dans le sud de la France, au lendemain du réveillon, que Stéphane Bancel lit pour la première fois dans le Wall Street Journal un article sur une nouvelle maladie respiratoire en Chine. Il le photographie et l’envoie à Barney Graham. « Je lui ai demandé : “C’est quoi ce truc ? !” Et il m’a répondu : “On ne sait pas encore, cela fait deux jours qu’on est dessus.” »

      Au Forum économique de Davos, du 21 au 24 janvier, Stéphane Bancel commence à comprendre que le virus ne menace pas seulement la Chine mais toute la planète. Deux infectiologues l’alertent sur la contagiosité du virus. « Il était clair que le R0 [le taux de reproduction de base du virus] était très élevé », relate-t-il. Il tape « Wuhan » sur Google Maps, puis sur Wikipedia, alarmé de découvrir que ce nouveau coronavirus se propage sans contrôle dans cette ville industrielle de 11 millions d’habitants. La liste des vols directs depuis la capitale du Hubei vers le reste du monde ne lui laisse guère de doute : « Le virus a déjà commencé à voyager partout. »

      Une mise au point express

      Attendu au conseil d’administration de la société Qiagen en Allemagne, il s’excuse et prend un vol pour Washington, où une réunion de crise est organisée avec toute l’équipe du NIH. Les équipes de Moderna travaillent déjà depuis le 13 janvier sur un candidat vaccin, mais impossible d’avancer sans l’aide de Barney Graham, qui a conçu l’antigène à présenter au système immunitaire. Le 24 février, Moderna envoie au NIH ses premiers lots cliniques. Quarante-deux jours se sont écoulés, du jamais-vu.

      De l’autre côté de l’Atlantique, BioNTech fait vite figure de premier challenger. Parce qu’il a, contrairement à CureVac, lui aussi payé au prix fort une licence pour exploiter l’ARN modifié inventé par Katalin Kariko, mais aussi parce qu’il a réagi immédiatement. « Ugur a tout de suite pris au sérieux le virus venu de Chine, se souvient celle qui occupe désormais le poste de vice-présidente. Il a dit à tout le staff que la pandémie n’épargnerait pas l’Allemagne, que c’était une occasion mais surtout un devoir de montrer ce que pouvait faire notre technologie. Et il a basculé tout notre programme de vaccination dessus. »

      Depuis 2017, la start-up orientée sur le cancer s’est diversifiée, en même temps qu’elle se cherchait des partenaires. Ugur Sahin a acquis la conviction que l’ARN messager peut bouleverser le traitement des maladies infectieuses. Mais aussi leur prévention. Il se tourne vers Pfizer. Pour le docteur Sahin, le géant pharmaceutique américain (88 000 employés) dispose d’une solide force de frappe mais aussi d’un atout particulier : la responsable de son département vaccin, Kathrin Jansen, est allemande elle aussi. On la dit intraitable, lui apprécie son scepticisme affiché et les questions pointues qu’elle lui adresse. Le courant passe. « Cette technologie n’avait pas encore fait ses preuves, a-t-elle raconté au Wall Street Journal. Mais potentiellement, elle avait tout pour faire de meilleurs vaccins contre la grippe. » Or la grippe, avec ses mutations constantes, exige une nouvelle injection chaque année, ce qui en fait un marché de choix.

      Accord conclu août 2018. L’excellence technique de l’un, l’expérience industrielle de l’autre : le projet avance vite et un essai clinique est programmé pour 2020. Jusqu’à l’entrée en scène du nouveau virus en couronne. La moitié des 1 500 employés de BioNTech s’y consacrent. Ils étudient le génome envoyé par les Chinois, sélectionnent les meilleures cibles, celles capables de créer la réponse immunitaire la plus performante, les ARN les plus prometteurs, et retiennent vingt formules, puis quatre. Mais comment s’attaquer seul à une pandémie qui devient mondiale ? Alors Sahin rappelle Kathrin Jansen début mars et lui propose une collaboration. Partage des coûts de développement restants, partage des bénéfices, mais BioNTech conservera la propriété exclusive du produit. La réponse est immédiate et positive. L’accord est rendu public le 18 mars.

      La suite est mieux connue. Pendant tout le printemps, Moderna caracole en tête. On évoque son duel avec l’autre favori, le vaccin d’AstraZeneca et de l’université d’Oxford, conçu à partir d’une technologie qui a fait ses preuves : celle dite du vecteur viral. Pfizer s’est plié à la stratégie de BioNTech, que résume Katalin Kariko : « Ne communiquer que quand on a quelque chose à dire. Et encore… » (Ugur Sahin n’a jamais répondu aux demandes d’entretien du Monde). Le 27 juillet pourtant, le duo américano-allemand se lance dans la phase 3 de ses tests cliniques, cet examen à grande échelle de l’efficacité de son produit, le même jour que Moderna. Au terme de ces essais, ce dernier a annoncé lundi 30 novembre avoir déposé une demande d’autorisation d’urgence auprès de la FDA américaine et l’Agence européenne du médicament. Pfizer et BioNTech l’avaient devancé auprès de l’agence américaine et espèrent que les premières vaccinations pourront débuter au Royaume-Uni le 7 décembre. Adversaires, sur le terrain industriel et commercial. Mais pour la science et vraisemblablement pour la santé humaine, ils viennent d’écrire ensemble une impressionnante page d’histoire.

    • L’aventure scientifique des vaccins à ARN messager, 14 DÉCEMBRE 2020, MARC GOZLAN
      https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

      Drew Weissman et Norbert Pardi abordent cette question dans un ouvrage intitulé DNA Vaccines (Humana Press, avril 2020). Selon eux, l’ARN n’a aucun moyen connu lui permettant de s’intégrer dans l’ADN, à moins qu’il ne soit préalablement « rétrotranscrit » en ADN. Ces experts soulignent que cette possibilité, théorique, nécessiterait que la cellule possède l’enzyme transcriptase inverse, capable de copier l’ARN en ADN, comme lors de l’infection par un rétrovirus (par exemple, le virus du sida) ou à partir de séquences d’ADN correspondant à des éléments transposables (rétrotransposons).

      Cette hypothèse impliquerait donc forcément la survenue d’une étape supplémentaire, jugée improbable, et ce d’autant plus que tout ARN est rapidement dégradé après avoir été traduit en protéine. Même si la copie ADN de l’ARN s’intégrait dans le génome, elle serait de tout façon dépourvue des séquences lui permettant de provoquer une surexpression de gènes à proximité du site d’intégration, soulignent les chercheurs. Et de conclure que des recherches sont nécessaires pour déterminer si une intégration de l’ARN dans le génome pourrait se produire en cas d’infection rétrovirale.

      le premier et le plus complet des articles publiés dans la presse (un blog...) française

      #Katalin_Karikó #vaccin_anti_cancer #infectiologie #H1N1 #Ebola

  • « Il faut que l’air intérieur soit considéré comme un bien public », Isabella Annesi-Maesano

    Le SARS-CoV-2 a été retrouvé en suspension dans l’air pendant plusieurs heures, rappelle l’épidémiologiste Isabella Annesi-Maesano. Pour empêcher la transmission aéroportée du virus, il faut mettre en œuvre un plan d’assainissement de l’air intérieur dans les lieux publics.

    Tribune. En 2020, j’ai fait partie du groupe de 239 chercheurs qui ont publié une lettre d’alerte sur l’importance de la contamination par le SARS-CoV-2 en suspension dans l’air à l’intérieur des locaux https://academic.oup.com/cid/article/71/9/2311/5867798. Cet appel est resté lettre morte ! Plusieurs mesures sont proposées pour contenir la transmission du virus, mais paradoxalement, on oublie d’agir là où la transmission est la plus dangereuse.

    Nous savons maintenant que le SARS-CoV-2 se transmet principalement par aérosol, terme utilisé pour indiquer tout mélange de particules de taille inférieure à 5 micromètres, solides ou liquides, de nature chimique (métaux, diesel…) ou biologique (spores de moisissures, bactéries, virus…).

    70-130 nanomètres

    Plus ces particules sont petites, plus elles sont légères et restent facilement dans l’air en s’agrégeant sous la forme d’aérosols. C’est le cas du SARS-CoV-2 qui est très petit (70-130 nanomètres) et qui a été retrouvé en suspension dans l’air pendant plusieurs heures (jusqu’à 3 heures) après avoir été émis par des sujets porteurs, même asymptomatiques, qui parlaient, chantaient, exhalaient de l’air.

    C’est ce qui explique la contamination, par une personne présentant des symptômes bénins de Covid-19, des chanteurs d’une chorale dans le comté de Skagit (Etats-Unis) https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/05/18/etats-unis-deux-morts-du-covid-19-parmi-cinquante-deux-personnes-contaminees, qui initialement avaient respecté les mesures barrières, masques, gel hydroalcoolique, plusieurs mètres de distanciation, mais qui avaient enlevé le masque pour chanter. A la suite de la répétition, plus de cinquante personnes avaient contracté la maladie et deux étaient décédées dans les semaines suivantes.

    Ou encore plus spectaculaire, les clients d’un restaurant à Wuhan (Chine), contaminés par un individu porteur du virus assis à des étages de distance, par le biais d’un système de ventilation mal adapté.
    Désormais, la contamination par le SARS-CoV-2 en suspension à l’intérieur des locaux, accrue s’ils sont de petite dimension et mal ventilés, ne fait plus de doute.

    Le dioxyde de carbone indicateur

    En France, l’étude ComCor de l’Institut Pasteur https://hal-pasteur.archives-ouvertes.fr/pasteur-03155847/document montre que, dans le cas des contaminations extra-domiciliaires, 80 % des contacts avaient lieu à l’intérieur des locaux, fenêtres fermées, et cela en dépit du respect des gestes barrière. Aussi, l’OMS a reconnu que la transmission aéroportée était possible dans les espaces bondés, fermés ou mal ventilés. La récupération d’aérosols émis a démontré la présence de virions infectieux et réplicatifs, qui étaient intacts et ainsi capables d’infecter.

    Ainsi, il paraît évident que pour endiguer efficacement la propagation du SARS-CoV-2, il faut compléter les mesures actuellement adoptées (hygiène, port du masque, distanciation interindividuelle, confinement) par des mesures de prévention de la transmission des aérosols à l’intérieur des locaux. L’enjeu est de taille car, dans les pays industrialisés, les individus passent jusqu’à 90 % de leurs temps à l’intérieur.

    En plus de l’ouverture des fenêtres https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/10/16/covid-19-l-aeration-pilier-jusqu-ici-neglige-de-la-prevention_6056262_165068, qui n’est pas toujours possible, il faut augmenter la distanciation dans les espaces bondés, définir des jauges de fréquentation des locaux et installer des appareils capables de piéger l’aérosol en suspension contenant le virus (ventilations, hottes, purificateurs d’air et filtres, pompes à chaleur actuellement à l’étude).

    D’ailleurs, dans tous les lieux à fréquentation du public, il faudrait employer le dioxyde de carbone (CO2) comme indicateur d’alerte, car plus sa teneur augmente plus le risque de transmission du SARS-CoV-2 est important.

    L’exemple du Japon

    D’une façon plus générale, il faut établir et appliquer des règles de façon à contrôler la qualité de l’air dans les immeubles et ainsi prévenir des futures menaces infectieuses, mais aussi à diminuer la pollution de l’air intérieur, qui est responsable de plusieurs problèmes sanitaires graves. En somme, il faut que l’air intérieur soit considéré comme un bien public, car ayant un impact communautaire.

    Plusieurs raisons confirment l’urgence de la situation. Le confinement sans air purifié peut être vraiment délétère pour les individus des classes sociales défavorisées qui habitent des logements exigus, comme nous l’avons observé dans le Grand Paris où la précarité est associée à la sévérité et à la surmortalité par le Covid-19, où l’état des patients souffrant de maladies chroniques s’aggrave en raison de l’augmentation des expositions intérieures.

    Par ailleurs, le confinement parfait semble difficile à mettre en œuvre https://www.nature.com/articles/s41598-021-84092-1, comme indiqué par une analyse récente montrant que dans 98 % des quatre-vingt-sept études considérées, le confinement ne réduisait pas le nombre de décès par le Covid-19.

    D’autre part, le Japon nous a montré que le confinement pouvait être évité par le biais du contrôle de la transmission aérienne du SARS-CoV-2. A ce jour, le Japon fait état de 9 242 décès dans une population de 126 millions d’habitants, dont 26 % sont âgés de plus de 65 ans et présentent a priori un risque plus élevé de contracter le coronavirus (sources : https://covidly.com). Cela grâce à la politique des « 3 Cs » ( « closed spaces, crowded places, close-contact settings » ), à savoir l’évitement des espaces fermés, des lieux bondés et des contacts étroits.

    Manque de vaccins

    Assainir l’air intérieur est à entreprendre aussi car en raison des mutations du virus, du manque de vaccins pour les enfants, de l’existence au niveau mondial de poches de vulnérabilité où la maladie peut surgir et se propager à tout moment, l’immunité collective pourrait être plus difficile que prévu, voire impossible à atteindre. Même Israël, présenté comme l’exemple à suivre, ne peut rien contre le fait que les pays frontaliers vaccinent très peu.

    A cela, il faut rajouter des considérations de type contextuelles : le manque de vaccins pour les presque 8 milliards d’habitants de la Terre. Comme l’a indiqué le pape François, il faut qu’aussi les habitants des pays pauvres reçoivent la protection vaccinale requise.
    Dans ce contexte morose, empêcher la transmission aéroportée du virus constitue le défi à relever. Il faut mettre en œuvre un plan d’assainissement de l’air dans les lieux à fréquentation du public (écoles, universités, lieux de culture, hôtels, restaurants, cafés, magasins…), les bureaux, les transports, les logements, soit par intervention directe de la part de l’administration, soit par des aides directes et du support technique.

    C’est un beau chantier qui nous attend. En France, il y a tout le savoir-faire et l’expertise nécessaire à le réaliser. Cela va de soi que cela contribuerait aussi à créer de l’emploi.

    https://www.lemonde.fr/idees/article/2021/04/06/isabella-annesi-maesano-il-faut-que-l-air-interieur-soit-considere-comme-un-

    #aérosols #covid-19 #aération #prévention

  • L’aventure scientifique des #vaccins_à_ARN_messager – Marc Gozlan, Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

    Cette nouvelle modalité vaccinale permet également de rapidement produire cet antigène à l’échelle industrielle, ce qui en fait une méthode de #vaccination particulièrement adaptée pour lutter contre une maladie infectieuse pandémique. Les plateformes de production peuvent ainsi fournir de très grandes quantités de vaccins à ARN à un coût inférieur à celui des vaccins conventionnels. Enfin, la séquence génétique codant l’antigène peut être rapidement modifiée si besoin.

    Les données d’essais cliniques chez l’homme dans les champs de l’#oncologie et des #maladies_infectieuses sont encourageantes. La vaccination utilisant l’#ARN_messager se révèle être une méthode prometteuse et attractive pour prévenir des maladies infectieuses ou traiter des pathologies cancéreuses. Que de chemin parcouru depuis la découverte de l’ARN messager en 1961 !

    De nouvelles générations de vaccins à ARN messager sont d’ores et déjà à l’étude, qui intègrent les récents progrès réalisés dans les méthodes de production, de purification et de formulation de ces acides nucléiques. L’avenir des vaccins à ARN messager ne fait peut-être que commencer, même s’il est encore trop tôt pour pleinement évaluer le potentiel de cette nouvelle modalité vaccinale. En effet, des résultats très prometteurs obtenus dans des modèles animaux se sont parfois soldés par des déconvenues lors d’essais cliniques chez l’homme.

    #covid_19 #vaccin

  • #Covid-19 et perte d’odorat : du nouveau sur la persistance du #SARS-CoV-2 et son potentiel neuroinvasif – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/11/30/covid-19-et-perte-dodorat-du-nouveau-sur-la-persistance-du-sars-cov-2-et-son

    Les chercheurs rapportent un résultat surprenant : ils ont détecté la présence, dès le surlendemain de l’inoculation intranasale du SARS-CoV-2, de l’ARN du SARS-CoV-2 dans plusieurs régions du #cerveau des hamsters, en l’occurrence dans le bulbe olfactif (structure ovoïde, située à la base du cerveau), mais également dans des régions du cerveau éloignées des cavités nasales, en l’occurrence dans le cortex cérébral, le tronc cérébral (diencéphale, mésencéphale, pont, moelle allongée) et le cervelet, mais sans clairement visualiser d’antigènes viraux. En d’autres termes, les chercheurs ont quantifié par PCR le matériel génétique du virus (ARN) dans le cerveau des hamsters mais pour autant détecter de protéines virales par immunofluorescence.

    [...]

    La nucléoprotéine du SARS-CoV-2 (protéine de la nucléocapside) a été détectée à la jonction entre bulbe olfactif et nerf olfactif, ce qui tend à montrer que le virus chemine de façon rétrograde, autrement dit qu’il peut « remonter » le long des axones. Cette protéine interne du coronavirus a également été détectée dans des cellules immunitaires infiltrant le bulbe olfactif.

    Selon les auteurs, « l’observation de la présence d’antigènes viraux tout le long de la route qui mène de l’organe olfactif sensoriel [le neuroépithélium olfactif des cornets de la cavité nasale] au bulbe olfactif, montre que le SARS-CoV-2 entre dans le système nerveux central à travers le système olfactif » chez le hamster infecté.

    [...]

    [...] qu’en est-il d’une possible persistance du SARS-CoV-2 chez des patients Covid-19 se plaignant de symptômes neurologiques persistants et/ou de troubles sensoriels, même trois mois après le début des symptômes ? C’est à cette importante question que se sont ensuite intéressés des cliniciens parisiens.

    [...]

    [Parmi] quatre patients se plaignant d’une anosmie prolongée ou récidivante [aucun] n’a [...] été trouvé positif à la PCR sur prélèvement nasopharyngé. Pourtant, chez chacun d’entre eux, l’examen des cellules de la muqueuse olfactive recueillies après brossage nasal a permis de mettre en évidence la présence d’ARN du SARS-CoV-2. [...]

    Selon les chercheurs, la présence de l’ARN et de protéines du SARS-CoV-2 dans le neuroépithélium olfactif des fosses nasales (même si l’infectiosité du virus n’a pas pu être évaluée par culture cellulaire en laboratoire) pourrait signifier que certains patients, en particulier chez ceux présentant de légers symptômes ou n’en présentant pas, pourraient participer à la transmission du virus alors que considérés comme indemnes de virus au vu d’un résultat négatif au test PCR par écouvillonnage nasal.

    Étude analysée (preprint) : COVID-19-associated olfactory dysfunction reveals SARS-CoV-2 neuroinvasion and persistence in the olfactory system | bioRxiv
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.18.388819v1

    #anosmie

    • Finalement publiée

      #Covid-19 : découverte des mécanismes de l’#anosmie à court et à long terme
      https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/covid-19-decouverte-mecanismes-anosmie-court-long-terme

      L’étude a été conduite auprès de patients ayant la #Covid-19 et complétée grâce à des analyses sur un modèle animal.

      Cette étude montre de façon inattendue que les tests classiques RT-qPCR pratiqués sur les écouvillonnages nasopharyngés peuvent se révéler négatifs alors même que le virus persiste au fond des cavités nasales, dans l’épithélium olfactif. Cette découverte montre qu’un diagnostic du SARS-CoV-2 par brossage nasal peut être envisagé pour compléter l’écouvillonnage nasopharyngé du test #PCR chez les patients présentant une perte d’odorat.

      Ce travail élucide également le mécanisme de la perte de l’odorat liée à la Covid-19 en révélant, de manière chronologique, différentes étapes :

      1) la disparition des cils portés par les neurones sensoriels, après l’infection virale. Or, ces mêmes cils permettent la réception des molécules odorantes par les neurones sensoriels ;
      2) la présence de virus dans les neurones sensoriels ;
      3) la désorganisation de l’épithélium olfactif (organe sensoriel) liée à l’apoptose (phénomène de mort cellulaire). L’épithélium est organisé en lamelles régulières qui se trouvent être déstructurées par l’infection au coronavirus ;
      4) l’invasion du virus dans le premier relai cérébral du système olfactif, le bulbe olfactif ;
      5) la présence d’une neuroinflammation et d’ARN viral dans plusieurs régions du cerveau.

      Source:
      COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters | Science Translational Medicine
      https://stm.sciencemag.org/content/early/2021/04/30/scitranslmed.abf8396.full

  • Covid-19 : cinquante-neuf personnes infectées en Irlande par le coronavirus après un vol intercontinental – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/11/06/covid-19-cinquante-neuf-personnes-infectees-en-irlande-par-le-coronavirus-ap

    L’histoire remonte à l’été dernier. Une flambée épidémique de Covid-19 est survenue dans les jours qui ont suivi l’arrivée en Irlande de passagers d’un vol international d’une durée de plus de sept heures. Douze passagers ont été contaminés par un passager infecté. Une fois contaminés, ces passagers ont transmis le virus à 46 personnes. Sur les 59 personnes infectées par le SARS-CoV-2, quatre personnes ont été hospitalisées dont une en réanimation. Les passagers de ce vol étaient en provenance de trois continents différents. Un premier groupe (groupe 1) de passagers avait passé douze heures dans un salon de transit durant une escale. Les passagers du deuxième groupe (groupe 2) s’étaient retrouvés dans une autre zone de transit. Enfin, deux autres groupes de passagers (groupes 3 et 4) avaient patienté moins de deux heures dans la zone de départ d’un aéroport*.
    Le vol aérien a duré 7 heures et demie. Le taux d’occupation de la cabine n’étant que de 17 %, certains passagers étaient distants les uns des autres. Sur les 283 sièges, seulement 49 étaient occupés. Il y avait douze membres d’équipage dans l’avion. L’article ne mentionne l’aéroport de départ de ce vol intercontinental. Au total, ce sont donc treize individus (8 + 4 + 1), passagers d’un même vol aérien intercontinental, qui ont été infectés. Ces treize personnes avaient un âge compris entre 1 et 65 ans. Douze d’entre eux étaient symptomatiques. Un patient infecté est resté asymptomatique. Neuf des treize passagers infectés portaient un masque durant le vol. Un enfant n’en portait pas. On ignore ce qu’il en était pour les trois autres passagers.Parmi les 46 personnes contaminées à partir de ces passagers, 34 ont présenté des symptômes. Le dernier cas de transmission associé à cette flambée épidémique est survenu dix-sept jours après le vol

    #Covid-19#migrant#migration#sante#volaerien#transmission#masque

    • Aucune information n’est fournie dans l’article des chercheurs irlandais sur le mode de ventilation de l’air dans la cabine de l’avion en question. Signalons que dans les avions récents, les cabines des passagers sont aérées avec 50 % d’air extérieur, le reste étant de l’air de cabine filtré et recyclé. Les avions, en particulier ceux de dernière génération, sont équipés de filtres « à haute efficacité pour les particules aériennes » (HEPA, high efficiency particulate-air), similaires à ceux utilisés dans les salles d’opération. Ces filtres HEPA, qui éliminent 99,97% des particules de l’air, sont destinés à purifier l’air recyclé.

      #filtres_HEPA

  • Contrôle de l’épidémie de Covid-19 : les leçons de la Nouvelle-Zélande – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/10/28/controle-de-lepidemie-de-covid-19-les-lecons-de-la-nouvelle-zelande

    Les chercheurs ont comptabilisé le nombre de cas de Covid-19 confirmés et probables dans chacune de ces cinq phases sur la base de la date estimée de contamination, autrement dit en fonction de la période d’exposition au coronavirus, définie comme la période d’incubation avant l’apparition des symptômes (ou de la date de notification du cas lorsque les données concernant le début des symptômes n’était pas disponible).
    Les épidémiologistes ont classé le type de transmission du virus selon que celle-ci était intervenue en dehors de la famille, dans un contexte familial, que la source de l’infection était un cas importé (en rapport avec un voyageur international dans les 14 jours avant le début des symptômes) ou associé à un cas d’importation (lien épidémiologique avec un cas importé), ou encore un cas d’infection acquise localement (sans notion de voyage international dans les 14 jours et sans aucun lien avec un cas importé). Enfin, les cas ont été évalués selon la sévérité de la maladie (hospitalisation ou décès) et comparés à ceux des patients présentant une forme clinique peu sévère.Enfin, dans leur analyse concernant la performance des mesures prises, les épidémiologistes ont évalué le temps moyen qui s’était écoulé entre d’une part le début de la maladie et la notification du cas, et d’autre part l’isolement du patient et son éventuelle hospitalisation.
    L’ensemble des mesures rapidement entreprises et mises en place par les autorités néo-zélandaises a porté ses fruits. Fin avril, le temps écoulé entre le début des symptômes et la notification du cas correspondant a été raccourci, passant de 9,7 jours à 1,7 jours. De même, le délai de la mise en place de l’isolement est passé de 7,2 jours à -2,7 jours, ce qui signifie que ces personnes se sont isolées plus de deux jours avant de présenter des symptômes. La mise à l’écart très rapide de ces patients a réduit d’autant le risque de transmettre le virus.
    Au total, 1 503 cas de Covid-19 ont été détectés en Nouvelle-Zélande entre le 12 février et le 10 mai 2020. Parmi eux, on dénombre 1 153 cas confirmés en laboratoire (77 %) et 350 cas probables (23 %). Rapporté à la population du pays, cela représente une incidence cumulée d’environ 30 cas pour 100 000 habitants. Ces cas ont été détectés, en grande majorité, par le traçage. Seulement 95 personnes (6,3 %) ont été hospitalisées et 10 patients (0,7 %) ont été admis en réanimation. Au total, en Nouvelle-Zélande, 22 individus sont décédés, soit 1,5 % des malades.
    Au cours de la phase 2, les chercheurs estiment que le taux d’infection par million d’habitants et par jour a été de 8,5. Il a été réduit de 65 % lors de la phase 3 (correspondant à la première moitié du confinement), atteignant alors 3,2.Il ressort que la majorité des sources d’infection dans ce pays insulaire correspond à des cas d’importation, la proportion des cas importés ayant décliné au fur et à mesure de la phase 3. Au total, 1034 cas importés ou liés à un cas d’importation ont été comptabilisés, soit 69 % du total des cas.L’incidence de la Covid-19 a été la plus faible parmi les enfants. Parmi les 782 cas pédiatriques liés à 316 clusters familiaux, seuls 9 cas sont survenus chez des enfants de moins de 15 ans, qui étaient par ailleurs les premiers cas survenus au sein de la famille.
    Par ailleurs, globalement, on a dénombré un plus grand nombre de cas parmi les femmes (56 %), parmi les patients âgés de 20 à 34 ans (34 %), d’origine européenne (73 %), avec un statut socio-économique élevé.
    Parmi les cas associés à un cas d’importation, on a dénombré un grand nombre de patients d’origine européenne et Maori. Ces derniers ont notamment été largement touchés lors d’un grand foyer épidémique (cluster) survenu lors d’un mariage. Celui-ci a constitué l’événement de super-contamination le plus important du pays. Les cas de Covid-19 ont été détectés dans toutes les régions, notamment dans des zones touristiques et dans les points de départ des trois plus grands foyers épidémiques. La majorité des infections localement acquises (424, soit 67 % de cas) est survenue avant le confinement. Les dix flambées épidémiques les plus importantes ont touché toutes les générations.

    #Covid-19#migration#migrant#nouvellezelande#europe#maori#sante#epidemiologie#casimporte#incidence#cluster#politique#frontiere

  • Éruption du Vésuve : des neurones exceptionnellement bien préservés dans un cerveau humain vitrifié – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/10/07/eruption-du-vesuve-des-neurones-exceptionnellement-bien-preserves-dans-un-ce

    Selon les auteurs, le parfait état de conservation de ces structures nerveuses serait lié au processus unique de vitrification naturelle qui s’est produit à Herculanum. Et de formuler l’hypothèse que la vitrification a figé les structures cellulaires du système nerveux central, préservant intacte leur morphologie. « La préservation de ce matériau vitrifié implique que le cerveau n’a pas été détruit lors de l’exposition aux coulées pyroclastiques et que celui-ci a eu le temps de rapidement refroidir et de se transformer en verre avant d’être finalement enseveli sous plusieurs mètres de cendres chaudes », concluent-ils.

  • Découverte d’anomalies immunologiques et génétiques associées à des formes sévères de #Covid-19 – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/09/27/decouverte-danomalies-immunologiques-et-genetiques-associees-a-des-formes-se

    La présence d’#auto-anticorps (IgG) dirigés contre au moins un #interféron de type I a été détectée chez 13,7 % des patients (135 sur 987) présentant une forme #critique de Covid-19. [...] Des auto-anticorps dirigés contre les interférons de type I ont également été détectés dans des échantillons de plasma sanguin prélevés chez des patients avant qu’ils aient développé la Covid-19, ce qui montre que la production des auto-anticorps n’a pas été déclenchée par l’infection par le #SARS-CoV-2.

    Les chercheurs [...] rapportent que 101 des 987 patients présentant une forme #sévère de Covid-19, soit chez 10,2 % d’entre eux, possèdent des auto-anticorps (IgG) capables de neutraliser au moins un interféron de type I.

    [...] En revanche, ces auto-anticorps n’ont été trouvés que chez 4 des 1227 sujets sains (0,3 %) et chez aucun des 663 patients présentant une infection asymptomatique ou modérée par le SARS-CoV-2.

    [...]

    Implications cliniques

    Tout d’abord, estiment les chercheurs, la détection des auto-anticorps dirigés contre les interférons de type I pourrait permettre d’identifier les patients infectés par le SARS-CoV-2 présentant un risque de développer une forme critique de la maladie Covid-19.

    Ensuite, en cas de guérison, le plasma de ces patients (pouvant contenir des auto-anticorps) ne devrait pas être utilisé dans le cadre des essais cliniques en cours visant à administrer le plasma de patients convalescents pour traiter des personnes atteintes de Covid-19 .

    Par ailleurs, ajoutent les auteurs, on peut imaginer d’utiliser des techniques permettant d’éliminer sélectivement les auto-anticorps ou les cellules qui les produisent***.

    Enfin, un traitement par interféron-bêta, par voie injectable ou inhalée, pourrait être bénéfique dans la mesure où il est rare que des patients porteurs d’auto-anticorps contre les IFN-I développent des auto-anticorps vis-à-vis de cette autre catégorie d’interférons, concluent-ils.

    [...]

    Défauts génétiques

    L’équipe franco-américaine, qui appartient au consortium international du COVID Human Genetic Effort, a publié dans Science un second article. Cette fois, les chercheurs ont recherché la présence d’anomalies sur des gènes responsables de la synthèse des interférons de type I chez des patients présentant une forme critique de Covid-19, faisant l’hypothèse [ en fait déjà vérifiée par d’autres auteurs ] que la sévérité de la maladie pouvait, chez certains patients, être imputable à ces variants génétiques. [...]

    Les chercheurs rapportent que 3,5 % des patients qui présentaient une forme critique de Covid-19 étaient porteurs d’une anomalie génétique affectant la réponse immunitaire dépendante des interférons de type I. De façon surprenante, ces défauts génétiques (dont certains peuvent être délétères en cas d’infection grippale) sont restés silencieux et n’ont pas eu d’impact clinique jusqu’au moment de l’infection par le SARS-CoV-2 [...]

    #immunité

    Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 | Science
    https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/23/science.abd4585.full

    Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 | Science
    https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/25/science.abd4570.full

    • One in Seven Dire COVID Cases May Result from a Faulty Immune Response - Scientific American
      https://www.scientificamerican.com/article/one-in-seven-dire-covid-cases-may-result-from-a-faulty-immune-re

      Perhaps the most immediate implication of the new studies concerns the use of convalescent plasma, an experimental treatment made from the blood of people who have recovered from COVID-19. In August the U.S. Food and Drug Administration issued a controversial “emergency use authorization” for the blood product. Zúñiga points out that it would be important to screen plasma donors for auto-antibodies. “If you have severe COVID-19, would you like to receive antibodies that neutralize an antiviral response?” she asks. “No thank you.”

      Given the growing evidence that interferon plays a crucial role in arresting severe infection, Fish believes that treating COVID-19 patients with interferon, regardless of their antibody or genetic status, could be a winning tactic, particularly early in the infection. She points to exploratory studies on interferon in Cuba and Wuhan, China, that showed promising effects on mortality rates and earlier clearance of the virus.

      But determining the #timing and other details of such treatment will be vital. “Interferon can be a double-edged sword in many infections,” Zúñiga says. “It activates many immune cells, but it can enhance inflammation as well. And it can have a negative immunoregulatory role, activating factors that suppress the immune response.”

      Experts seem to agree that interferons would have to be given early to help shut down the infection. Once a patient develops an extreme immune reaction sometimes called a “cytokine storm,” interferons are unlikely to be of use, Fish says.

      Dozens of COVID-19 clinical trials are already underway to test the efficacy of various types of interferon therapies, which can be given as a nasal spray or injection. One large study, conducted by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, is comparing the antiviral remdesivir alone with a combined therapy of the drug and interferon-beta. And Fish is involved in a study in Santiago, Chile, that will investigate whether giving interferons to members of a household where someone has been infected with the coronavirus could prevent them from falling ill. It remains to be seen whether any of these therapies pan out, but the new findings at least unlock one more piece of the COVID-19 puzzle.

  • Covid-19 : premier cas documenté de réinfection – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/08/28/covid-19-premier-cas-documente-de-reinfection

    Publié en ligne le 25 août 2020 dans la revue Clinical Infectious Diseases, ce cas clinique concerne un homme de 33 ans résidant à Hong Kong.La première infection par le SARS-CoV-2 avait entraîné une toux avec crachats, un mal de gorge, de la fièvre et des maux de tête pendant trois jours. Le diagnostic de Covid-19 avait été confirmé le 26 mars par un test salivaire PCR. Le patient avait été hospitalisé trois jours plus tard et était sorti de l’hôpital deux semaines plus tard après que deux tests PCR, réalisés par écouvillonnage nasopharyngé et oropharyngé, aient été négatifs. Les médecins ne disposent que d’un unique prélèvement sanguin provenant de la première infection. Il s’avère que la sérologie était toujours négative dix jours après le début des symptômes.Lors du second épisode infectieux, le patient était de retour à Hong Kong après avoir séjourné en Espagne et être passé par le Royaume-Uni. Réalisé à l’aéroport le 15 août à son retour à Hong Kong, le test salivaire s’était révélé positif.

    #Covid-19#migrant#migration#reinfection#sante#circulation#test#hongkong#espagne#grandebretagne

  • Tiens donc : Où on reparle des #eaux_usées, des #encéphalites et des conséquences #neurologiques de la bestiole...

    Covid-19 : et si la cible du virus n’était pas les poumons ? - Page 1 | Mediapart
    https://www.mediapart.fr/journal/france/080620/covid-19-et-si-la-cible-du-virus-n-etait-pas-les-poumons

    Alors que les équipes médicales s’attendaient à soigner des pneumonies sévères et que les pays se ruaient sur les respirateurs, le mode opératoire du virus a rapidement dérouté les réanimateurs. Certes, le Sars-CoV-2 étouffe certaines de ses victimes. Mais les poumons seraient une victime collatérale, non sa cible.

    Au début, il s’agissait d’une « mystérieuse épidémie de pneumonie virale », rapidement baptisée « pneumonie de Wuhan » par certains. Après le séquençage du virus en cause, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1 le baptise « Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère », ou Sars-CoV-2. Dans tous les cas, le poumon apparaît d’emblée comme la cible centrale de ce nouveau virus. Toutefois, au fur et à mesure que l’Europe voit affluer ses premiers cas, surprise : il ne s’agit pas d’une pneumonie classique, loin de là. Plus étonnant encore : les poumons pourraient ne pas être la cible principale. Mais alors, comment ce microbe tue-t-il exactement ? Les détails de son mode opératoire commencent tout juste à s’esquisser.

    Tout commence par le nez. L’une des grandes surprises d’une étude parue dans Nature Medecine https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6 fut en effet de découvrir que le nez semble être l’endroit du corps qui compte le plus de récepteurs ACE2 (pour Angiotensin Converting Enzyme 2), la fameuse porte d’entrée du virus, celle qui lui permet de pénétrer à l’intérieur des cellules et ainsi se multiplier. Pratique : dès que des particules virales y sont aspirées, elles trouvent ainsi de nombreuses portes qui s’ouvrent au fur et à mesure qu’elles s’y attachent. Doublement pratique : dès qu’une personne infectée éternue, ses virus sont expulsés à hauteur de visage et avec un peu de chance, un autre nez les attend. C’est donc ici que se jouerait la première phase cruciale de l’histoire : soit le système immunitaire parvient rapidement à se débarrasser de ces importuns résidents du nez, soit il n’y parvient pas. Dans le premier cas, on est quitte pour une bonne fatigue. Dans le second, les virus se mettent à se multiplier et c’est là que les problèmes commencent. C’est aussi là que le mode opératoire devient plus flou.

    Pour poursuivre leur route dans notre organisme, les virus auraient finalement trois options. Ils pourraient s’attaquer directement au nerf olfactif, d’où la perte d’odorat vécue par 25 à 30 % des patients. Et de là, migrer éventuellement jusqu’au cerveau, où des récepteurs ACE2 sont également présents. Voilà qui pourrait expliquer les signes d’agitation et de confusion observés chez plus de la moitié https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2008597 des patients gravement atteints dans un hôpital de Strasbourg et les cas d’encéphalites https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220301958 également rapportés. En France, plusieurs études sont en cours pour tenter de mieux comprendre les conséquences neurologiques de l’infection au Covid-19, notamment le projet Cohorte Covid – Neurosciences https://icm-institute.org/fr/actualite/projet-neuro-covid-19 .

    Seconde voie de dissémination possible, via le mucus nasal, véritable tapis roulant pour les nombreux microbes prisonniers de ce liquide gluant. De fait, on n’avale pas moins d’un litre de morve chaque jour ! Les nombreux symptômes digestifs (notamment une diarrhée pour plus de 20 % des patients français https://link.springer.com/article/10.1007/s11739-020-02379-z ) qui accompagnent la maladie laissent effectivement penser que le virus emprunte la même route que nos aliments et perturbe nos intestins. Et pour cause : les cellules de la paroi interne de l’intestin grêle sont particulièrement dotées en récepteurs ACE2. D’ailleurs, une étude https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1669 menée sur des organoïdes intestinaux, sortes de mini-intestins en culture, montre que le Sars-CoV-2 infecte bel et bien ces cellules intestinales. Autre preuve : on retrouve des traces de virus dans les selles d’une majorité de patients (chez la moitié des patients, estime par exemple cette étude https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30282-1/pdf ). On en retrouve même dans les eaux usées https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.12.20062679v2 , sans que l’on sache encore si ces traces sont celles de virus entiers encore vivants, ou de bouts de virus morts.

    Enfin, troisième voie de diffusion, qui semble être l’autoroute privilégiée des particules virales : depuis le nez, elles peuvent être charriées via l’air, durant une inspiration, et emprunter non pas l’œsophage mais la trachée. C’est ainsi qu’elles atterrissent dans les poumons. Mais curieusement, « nous retrouvons très peu de récepteurs ACE2 dans les poumons, affirme Christophe Bécavin, de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire de Sophia Antipolis, qui faisait partie de l’équipe en charge de l’étude des poumons dans la publication de Nature Medecine https://www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6 . On voit uniquement réapparaître ce récepteur au niveau des pneumocytes de type 2, les alvéoles tout au fond des poumons où ont lieu les échanges gazeux ». En fait, il y a beaucoup plus de cellules dotées du récepteur ACE2 dans les intestins, le cœur, la vessie, les reins ou encore les yeux que dans les poumons. « Les taux de virus dans les poumons, mesurés à partir d’un échantillon de lavage broncho-alvéolaire, diminuent rapidement sans traitement antiviral alors même que la situation clinique est critique », témoigne de son côté Hadrien Roze, du service anesthésie-réanimation du CHU de Bordeaux.

    Ce n’est pas tout. Normalement, dans une pneumonie classique, c’est le côté air des poumons qui est atteint : le pathogène entraîne une réaction inflammatoire à l’intérieur des alvéoles, il se crée ensuite un œdème dans les poumons qui, en se gorgeant d’eau, deviennent de plus en plus rigides. Pour permettre le passage de l’oxygène dans le sang et éviter que les alvéoles ne se referment trop et trop souvent, il devient alors nécessaire d’insuffler de l’air avec une forte pression. Mais avec le Sars-CoV-2, les choses semblent être différentes, particulièrement durant la phase initiale. « On s’est vite aperçu qu’il y avait des points qui ne collaient pas », retrace Alexandre Demoule, chef de service réanimation à la Pitié-Salpêtrière. Comme ces patients dont le taux d’oxygène est particulièrement bas, mais qui semblent bizarrement le tolérer, continuant de s’exprimer et de raisonner normalement.

    Autre particularité étonnante : leurs poumons restent relativement élastiques, preuve qu’ils sont encore pleins d’air, estime Hadrien Roze. Ces étranges observations sont rapidement partagées par des centaines de réanimateurs français, mais aussi italiens, allemands et bientôt américains, et posent de nombreuses questions. Car autant il est nécessaire d’insuffler de l’air enrichi en oxygène à forte pression lorsque les poumons se sont rigidifiés, autant cette même pression peut devenir délétère si ceux-ci sont encore souples. D’où l’alerte de certains pneumologues et réanimateurs pour qui, contrairement aux recommandations internationales https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763879 , la ventilation classique ne représenterait pas la solution optimale pour ces patients.

    C’est le cas du Dr Luciano Gattinoni qui publie avec des collègues italiens et allemands une lettre le 30 mars https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202003-0817LE dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine appelant à passer à une ventilation la plus douce et la moins en pression possible. Dans un centre qui a procédé ainsi dès le début, le taux de mortalité des patients intubés est de 14 %, contre 60 % en moyenne dans les autres hôpitaux, affirme Luciano Gattinoni, qui ne souhaite pas nommer cet hôpital. Au même moment, aux États-Unis, un réanimateur du centre médical Maimonide à Brooklyn, Cameron Kyle-Sidell, publie un témoignage vidéo similaire https://www.youtube.com/watch?v=k9GYTc53r2o&feature=youtu.be

     : « Nous nous attendions à traiter des patients en situation de syndrome de détresse respiratoire aiguë, mais ce n’est pas ce que je vois depuis neuf jours.[…] Nous traitons la mauvaise maladie. »

    En France aussi, les réanimateurs modifient rapidement leurs protocoles. « Au bout de dix jours, nous avons diminué la pression de l’air que les respirateurs insufflent dans les poumons », retrace Alexandre Demoule. « Les réanimateurs se sont rapidement rendu compte que les ventilations avec de fortes pressions empiraient l’état des patients, donc nous avons diminué la pression de l’air insufflé dans les poumons et nous avons placé les patients sur le ventre, ce qui permet de mieux ouvrir leurs poumons », détaille de son côté Stéphane Zuily, du service de médecine vasculaire du CHU de Nancy. Le 10 avril, soit dix jours après la commande de 10 000 respirateurs par l’État pour un coût total de 56,7 millions d’euros, le site d’information pour les médecins et les professionnels de santé Medscape finit même par poser cette provocante question : et si l’intubation n’était pas la solution ? https://francais.medscape.com/voirarticle/3605845

    « Les caillots sanguins jouent un rôle essentiel dans la mortalité »

    Dans cet article, la médecin urgentiste et journaliste santé Isabelle Catala suggère que les techniques non invasives d’oxygénation pourraient, dans certains cas, remplacer l’intubation. Dans les pneumonies classiques graves, la ventilation non invasive, via un masque, n’est pas recommandée car le patient qui se sent étouffer aura tendance à trop forcer sur ses poumons et finit par les abîmer. En revanche, les nouvelles techniques d’oxygénation nasale à haut débit peuvent être utilisées.

    Néanmoins, au début de l’épidémie, beaucoup d’équipes étaient réticentes à utiliser ces techniques en raison du risque d’aérosolisation de particules virales. « Si pour sauver un patient je perds cinq soignants à cause d’une contamination, on ne va pas aller loin », dit Alexandre Demoule qui, après avoir épluché la littérature scientifique à ce sujet, finit par se rassurer : « Ce risque n’apparaît finalement pas si important que ça. Rapidement, nous avons placé certains patients sous oxygénothérapie nasale à haut débit en leur ajoutant un masque pour limiter le risque de diffusion et nous avons tenté de pousser un peu plus loin, d’attendre un peu plus que d’habitude avant l’intubation. » Dans son équipe de la Pitié-Salpêtrière, une dizaine de personnels soignants ont été malades, dont lui-même, sur 140. Une étude est en cours pour évaluer l’impact des différentes prises en charge.

    Mais alors, si ce n’est pas un syndrome de détresse respiratoire classique, à quoi avons-nous affaire ? « Les réanimateurs nous ont fait remonter un nombre anormalement élevé d’embolies pulmonaires », poursuit Stéphane Zuily, soulignant au passage que les Chinois n’avaient jamais communiqué sur cet aspect particulier de la maladie. L’embolie pulmonaire survient lorsque des caillots de sang viennent perturber la circulation sanguine des poumons. Autrement dit, le problème ne viendrait peut-être pas du côté air des poumons, mais du côté sang.

    La formation de caillots sanguins est un risque bien connu des séjours hospitaliers, à cause de l’alitement, de certains traitements, des suites d’interventions chirurgicales. D’où l’usage quasi systématique des traitements anticoagulants préventifs pour éviter ces complications. Mais chez les patients Covid hospitalisés, ces complications sont significativement plus fréquentes : entre 20 et 50 % des patients en souffrent, selon les études. Au CHU de Lille, un suivi https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430 sur 107 cas de Covid admis en soins intensifs montre que 20 % d’entre eux souffraient d’embolie pulmonaire, soit deux fois plus que les autres patients non-Covid dans la même unité de réanimation et deux fois plus également que les quarante cas graves de grippe admis en 2019. « Dans notre unité bordelaise, l’embolie pulmonaire était présente chez environ 30 % de nos patients », estime de son côté Hadrien Roze, et ce malgré les traitements anticoagulants préventifs.

    « C’est comme si le virus ne ravageait pas les cellules pulmonaires, comme dans une grippe grave, mais empêchait l’oxygène des poumons de pénétrer dans les vaisseaux en perturbant la circulation sanguine », commente Alexandre Demoule, qui souligne qu’il ne s’agit encore que d’une hypothèse. « Plus on regarde, plus il devient évident que les caillots sanguins jouent un rôle essentiel dans la sévérité du Covid-19 et sa mortalité », affirme https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-bod Behnood Bikdeli, de l’école de médecine de Yale. Cela expliquerait par ailleurs d’autres problèmes cardiovasculaires, comme les infarctus qui semblaient avoir disparu https://www.liberation.fr/france/2020/04/05/deux-fois-moins-d-infarctus-ce-n-est-pas-normal_1784267 pendant l’épidémie, mais qui auraient en réalité été deux fois plus nombreux pendant la période du confinement en région parisienne, d’après une récente étude https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanpub/PIIS2468-2667(20)30117-1.pdf qui s’appuie sur les données issues du registre francilien du Centre d’expertise mort subite. La même observation https://www.mediapart.fr/journal/france/Library/Containers/com.apple.mail/Data/Library/Mail%20Downloads/812CF693-D005-4217-B724-CC40C575CE1F/Out-of-Hospital%20Cardiac%20Arrest a été faite en Lombardie. Plusieurs hypothèses sont avancées : la saturation du système de soins, la crainte de se rendre à l’hôpital, un moindre suivi médical, mais également un effet direct du Sars-CoV-2 (un tiers des décès parisiens en surplus concernait des patients positifs au Sars-CoV-2 ou suspects).

    « La stabilisation endothéliale va devenir la clé de cette maladie en lieu et place de la ventilation protectrice des poumons, estime https://twitter.com/cameronks/status/1259470636986044423 Cameron Kyle-Sidell qui juge cette méthode comme « une intervention nécessaire mais indésirable ». L’endothélium, ce tissu qui recouvre l’intérieur des vaisseaux sanguins, est le plus grand organe de notre organisme. Sa surface est équivalente à six courts de tennis et l’une de ses fonctions est de réguler la fluidité du sang, écrit le professeur Alain Baumelou dans un article intitulé « L’endothélite : clé de l’atteinte multiviscérale du Sars-CoV-2 ? » https://www.vidal.fr/actualites/25040/l_endothelite_cle_de_l_atteinte_multiviscerale_du_sars_cov_2 , publié sur le site du Vidal. L’endothélium est doté de récepteurs ACE2. Et une étude https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420303998 démontre que le virus peut bel et bien infecter et se répliquer à l’intérieur d’un « organoïde vasculaire », un vaisseau sanguin reconstruit in vitro. En outre, plusieurs études post-mortem https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/29/covid-19-est-aussi-une-maladie-inflammatoire-vasculaire révèlent des traces du virus à l’intérieur des cellules endothéliales de plusieurs organes (intestins, reins, cœur…)

    Dès lors, se pourrait-il que l’endothélium soit la véritable cible du virus ? Pas si simple. D’abord, les études qui ont recherché le virus dans le sang donnent des résultats très hétérogènes : certaines https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x ] n’en trouvent aucune trace, une autre [ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118636 le détecte chez 87 % des patients en soins intensifs. En agrégeant les données issues de vingt-huit études, une revue de littérature https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.21.20105486v1 en prépublication estime à seulement 10 % en moyenne la proportion de malades chez qui on retrouve des traces de virus dans le sang. En outre, les quantités sont relativement faibles, bien plus faibles que celles retrouvées dans le nez par exemple. Ce qui signifie que le virus circule peu dans le sang.

    Mais surtout, « au-delà d’un éventuel effet direct du virus sur l’endothélium, il y a bien d’autres raisons pour que ce tissu soit lésé durant cette maladie », explique Sophie Susen, coauteure de l’étude sur les embolies pulmonaires au CHU de Lille. Lors d’une infection, l’organisme produit en effet plusieurs signaux de danger, dont les fameuses cytokines. C’est cette réaction inflammatoire qui s’emballe fortement dans certains cas graves de Covid. Or ces molécules sont elles aussi capables d’activer le même récepteur ACE2 que le virus et peuvent à elles seules entraîner des problèmes de coagulation. « Les problèmes vasculaires sont sans doute le prix à payer pour lutter contre ce virus », souligne Hadrien Roze.

    Mais tout le monde n’est pas du même avis. « C’est vrai que les patients Covid ont des marqueurs inflammatoires élevés dans le sang, mais leur taux est en réalité inférieur à ce que l’on peut voir dans d’autres syndromes de détresse respiratoire aiguë, fait remarquer de son côté Joseph Levitt, de l’Université de Stanford, aux États-Unis. Pour ce pneumologue spécialisé dans ces infections graves, non seulement « l’orage cytokinique » serait accusé à tort d’être responsable des cas graves, mais en outre, en cherchant à éteindre ce feu grâce aux traitements immunosuppresseurs (comme les corticoïdes), on pourrait empirer le cours de la maladie. « Vous risquez d’éteindre le système immunitaire au moment même où il combat une infection », https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7 illustre l’immunologiste Daniel Chen, de l’IGM Biosciences, à Mountain View, en Californie.

    Fallait-il donner moins de corticoïdes ? Plus d’anticoagulants ? Fallait-il moins se précipiter sur les respirateurs artificiels ? Quatre mois après le début de cette pandémie, les questions restent nombreuses. « Pour le sida, il a fallu dix ans pour comprendre un peu mieux comment ce virus agissait… », note Hadrien Roze. Une seule chose est sûre : alors que l’attention était principalement tournée vers les poumons, ce virus a en réalité plus d’un tour dans son sac. Et les données qui s’accumulent aujourd’hui lui donnent un tout autre visage.

    #covid-19 #pandémie #épidémiologie

  • Covid-19 : anomalie du cerveau à l’IRM chez une patiente avec perte de l’odorat – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/05/31/covid-19-anomalie-du-cerveau-a-lirm-chez-une-patiente-avec-perte-de-lodorat

    Des neuroradiologues italiens rapportent des données montrant que le coronavirus SARS-CoV-2 provoque une atteinte directe du cerveau au niveau d’une région impliquée dans l’olfaction. Dans un article publié le 29 mai dans la revue JAMA Neurology, ils publient des clichés montrant des anomalies à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau d’une patiente atteinte de Covid-19 et présentant une perte d’odorat (anosmie).
    […]
    « Sur la base des résultats de l’IRM, notamment les légères modifications du bulbe olfactif, on peut penser que le SARS-CoV-2 pourrait envahir le cerveau par la voie olfactive et provoquer un dysfonctionnement olfactif d’origine neurosensorielle », déclarent Letterio Politi et ses collègues. Il semble donc que le SARS-CoV-2 présente un neurotropisme, autrement dit qu’il possède la capacité de pénétrer, via le bulbe olfactif, dans le système nerveux central et d’y provoquer une atteinte directe.

  • Covid-19 : l’analyse de poumons de patients décédés livre des résultats inattendus – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/05/23/covid-19-lanalyse-de-poumons-de-patients-decedes-livre-des-resultats-inatten

    Les poumons de patients atteints de la maladie Covid-19 fabriquent de nouveaux vaisseaux sanguins à un stade précoce de la maladie, un processus qui augmente avec la durée d’hospitalisation. Tel est le résultat « inattendu » d’une étude autopsique réalisée par une équipe d’anatomopathologistes et pneumologues allemands (Wuppertal, Mayence, Hanovre), belges (Louvain), suisses (Bâle) et américains (Harvard Medical School, Boston) et publiée en ligne le 21 mai dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine.

    Ces travaux soulignent le rôle majeur que joue la pathologie vasculaire pulmonaire dans l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2. Ils fournissent de précieuses informations sur les modifications observées au niveau de ce que les spécialistes appellent le « poumon périphérique », c’est-à-dire en profondeur, au niveau des lobules pulmonaires qui constituent les unités anatomiques et physiologiques du poumon où s’effectuent les échanges gazeux entre les alvéoles et les capillaires sanguins.
    […]
    Cette étude souligne l’importance cruciale des autopsies pour réaliser une description précise et conduire des analyses sophistiquées des lésions associées à une nouvelle maladie. Elle contribue en l’occurrence un peu plus encore à faire des cellules endothéliales des acteurs majeurs de la physiopathologie du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) associé à la Covid-19. On observe ainsi une atteinte inflammatoire de ces cellules vasculaires au niveau pulmonaire (endothélite). De plus, ces cellules sont impliquées dans les processus conduisant à la formation de thrombus (activation de la cascade de la coagulation) et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse par intussusception).

    La possibilité que les cellules endothéliales jouent un rôle central dans la Covid-19 a déjà incité au développement de stratégies thérapeutiques. Des essais cliniques sont en cours.

  • Risque de transmission aéroportée du coronavirus SARS-CoV-2 : de l’importance du port du masque et de locaux bien ventilés – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/05/09/risque-de-transmission-aeroportee-du-coronavirus-sars-cov-2-de-limportance-d

    Porter un masque et éviter les attroupements

    Les résultats de cette étude ont d’importantes implications en matière de prévention tant en santé publique que pour la protection du personnel médical, estiment les chercheurs chinois. Ils insistent sur la nécessité d’une ventilation des locaux et sur la désinfection de petites pièces non ventilées, en particulier des toilettes qui peuvent représenter une source de propagation du virus.

    Enfin, concernant les mesures de protection individuelle dans la population générale*, les chercheurs insistent sur l’importance du port du masque pour réduire le risque potentiel de propagation du virus ainsi que sur la nécessité d’éviter la foule, autrement dit, selon eux, de maintenir une distanciation physique de deux mètres, voire de trois mètres. Un message qu’il convient que chacun ait à l’esprit à partir du lundi 11 mai au moment de la levée du confinement en vigueur en France depuis sept semaines.

    #COVID #masques

  • Voila enfin du concret.
    Covid-19 : le coronavirus aurait commencé à circuler en France à la mi-janvier 2020
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/30/covid-19-le-coronavirus-a-commence-a-circuler-en-france-a-la-mi-janvier-2020

    Les chercheurs estiment que le virus SARS-CoV-2, appartenant au lignage G, a été introduit en France « aux alentours de la mi-janvier ».

  • Covid-19 : interrogations sur l’excrétion du virus et la réponse en anticorps – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/17/covid-19-interrogations-sur-lexcretion-du-virus-et-la-reponse-en-anticorps

    Si la proportion notable de transmission du SARS-CoV-2 au stade où les patients ne présentent pas encore de symptômes devait être confirmée, l’importance des mesures barrières (hygiène personnelle reposant d’abord sur le lavage des mains régulier et sur la distanciation sociale) s’en trouveraient encore plus renforcées. En effet, selon les chercheurs, si l’on considère qu’un individu infecté en contamine en moyenne 2,5 autres, le traçage des sujets contacts et l’isolement des malades aurait moins de chance d’être efficaces si la transmission du virus survenait dans 30 % des cas à la phase asymptomatique, sauf à la condition que plus de 90 % des contacts puissent être identifiés. Où l’on voit que le traçage des seules personnes présentant des symptômes pourrait ne pas avoir l’efficacité escomptée. Et les auteurs de conclure que « des critères plus inclusifs dans le traçage numérique permettant de capter de potentiels événements de transmission 2 à 3 jours avant le début des symptômes devraient être pris en compte de façon urgente pour obtenir un contrôle efficace de l’épidémie ».

    #COVID-19

  • Covid-19 : les symptômes peuvent être neurologiques – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/07/covid-19-les-symptomes-peuvent-etre-neurologiques

    La maladie Covid-19 peut parfois se manifester sous une forme neurologique. Tel est le constat que font des équipes médicales plusieurs semaines après les premières descriptions cliniques de l’infection au coronavirus SARS-CoV-2. Au fur et à mesure que l’épidémie de Covid-19 progresse, des cliniciens, des radiologues et des neurologues mettent en garde vis-à-vis de ces formes cliniques encore peu connues.

    Ces manifestations neurologiques s’ajoutent aux lésions cardiologiques, hépatiques, rénales, ophtalmologiques, ORL et dermatologiques récemment décrites. Alors que la plupart des patients atteints de Covid-19 développent de la fièvre, une toux, de la fatigue, une gêne respiratoire, il apparaît que chez certains patients, la maladie peut donc se présenter sous une forme neurologique.

  • #Coronavirus : l’ARN viral détecté dans des dons de #sang en #Chine – Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/04/04/coronavirus-larn-viral-detecte-dans-des-dons-de-sang-en-chine

    Analyse immédiate de l’information en France

    « A ce jour, les Chinois n’ont pas de preuve d’une transmission transfusionnelle, même s’ils restent prudents. Cette ARNémie est rare puisque détectée chez quatre cas sur plus de 2400 donneurs. Surtout, on n’a pas la preuve que cette présence d’ARN viral dans le sang corresponde à la présence de virus viable puisque seule la culture permettrait de l’affirmer », m’indique Pascal Morel, directeur de l’Etablissement français du sang. « On n’a pas là un élément pour considérer qu’il s’agisse d’un facteur de gravité dans la mesure où l’évolution clinique semble favorable pour les donneurs positifs ».

    « Cette nouvelle information nous incite néanmoins à saisir nos collègues du centre national de référence des virus émergents en transfusion, à l’Institut national de #transfusion sanguine, pour discuter avec eux immédiatement et leur envoyer cet article », me confie Pascal Morel.