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Les cas publiés dans le NEJM (article derrière paywall)

Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase — NEJM
►http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604221

BACKGROUND
A decrease in fatty acid amide hydrolase (FAAH) activity increases the levels of endogenous analogues of cannabinoids, or endocannabinoids. FAAH inhibitors have shown analgesic and antiinflammatory activity in animal models, and some have been tested in phase 1 and 2 studies. In a phase 1 study, BIA 10-2474, an orally administered reversible FAAH inhibitor, was given to healthy volunteers to assess safety.

METHODS
Single doses (0.25 to 100 mg) and repeated oral doses (2.5 to 20 mg for 10 days) of BIA 10-2474 had been administered to 84 healthy volunteers in sequential cohorts; no severe adverse events had been reported. Another cohort of participants was then assigned to placebo (2 participants) or 50 mg of BIA 10-2474 per day (6 participants). This report focuses on neurologic adverse events in participants in this final cohort. A total of 4 of the 6 participants who received active treatment consented to have their clinical and radiologic data included in this report.

RESULTS
An acute and rapidly progressive neurologic syndrome developed in three of the four participants starting on the fifth day of drug administration. The main clinical features were headache, a cerebellar syndrome, memory impairment, and altered consciousness. Magnetic resonance imaging showed bilateral and symmetric cerebral lesions, including microhemorrhages and hyperintensities on fluid-attenuated inversion recovery and diffusion-weighted imaging sequences predominantly involving the pons and hippocampi. One patient became brain dead; the condition of two patients subsequently improved, but one patient had residual memory impairment, and the other patient had a residual cerebellar syndrome. One patient remained asymptomatic.

CONCLUSIONS
An unanticipated severe neurologic disorder occurred after ingestion of BIA 10-2474 at the highest dose level used in a phase 1 trial. The underlying mechanism of this toxic cerebral syndrome remains unknown.

EDIT : je l’avais déjà pointé à la date de sa publication…
▻https://seenthis.net/messages/539107

Dans le rapport de l’ANSM, je ne vois pas la «  preuve irréfutable et involontaire  » annoncée. En revanche, la description des symptômes « classiques » chez des cobayes des essais de phase 1 fait vraiment peur. Et c’est jugé normal…
cf. @mediapart (sous #paywall)
▻https://seenthis.net/messages/546310

Il ne s’agit pas vraiment d’un "rapport", mais du Compte-rendu de la réunion du Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) « Inhibiteurs de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) » du 15 février 2016 publié ce 7 mars.

Ici (site de l’ANSM) ▻http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Essai-clinique-de-Rennes-Compte-rendu-de-la-premiere-reunion-du-CSST-inhi
le pdf : ▻http://ansm.sante.fr/content/download/86403/1089345/version/1/file/CR_CSST-FAAH_15-02-2016.pdf

Hypothèses à explorer pour tenter d’expliquer l’accident de Rennes
La première conclusion du CSST concerne le caractère stupéfiant et inédit de l’accident de Rennes, tant par :
– sa gravité (6 volontaires hospitalisés, 1 décès),
– le fait qu’apparemment la toxicologie, pourtant menée sur 4 espèces animales avec des doses allant jusqu’à 650 fois la dose absorbée par les volontaires hospitalisés, ne montre pas de lésions ou de tableau de nature à prédire une telle toxicité,
– le caractère très inhabituel des tableaux cliniques et radiologiques ne s’apparentant a priori à rien de connu,
– le fait, qu’à ce jour, aucun signe patent, neurologique ou radiologique, de ce type n’ait été retrouvé chez les autres volontaires (certains ayant absorbé jusqu’à 100 mg en dose unique ou 200 mg en dose cumulée sur 10 jours),
– enfin, le fait que cet accident soit survenu avec une molécule apparentée à d’autres composés abandonnés du fait de leur efficacité insuffisante et pour lesquels aucune toxicité neurologique ou autre n’avait été observée.
Une toxicité ne survenant que dans l’une des 14 cohortes de volontaires ayant reçu le BIA-2474, ne pourrait a priori s’expliquer que par :
– une erreur d’administration ou de procédure touchant spécifiquement cette cohorte,
– une particularité commune aux six sujets ayant présenté des signes de toxicité,
– un effet lié à la dose cumulée de BIA 10-2474 que ces sujets ont reçue.

je surveille le blog masqué de mediapart mais il n’y a pas de flux RSS (?), c’est un peu pénible du coup

Essai mortel Biotrial : la fausse piste des substances psychoactives
▻http://francais.medscape.com/voirarticle/3602196

Nul besoin d’être expert pour écarter d’emblée l’hypothèse d’une neuro-toxicité réduite à une simple interaction avec une substance psychoactive.

Pour mémoire, début janvier à Rennes, 6 sujets ont reçus pour l’un 5x50mg et pour les cinq autres 6x50mg de BIA-1024-74, un inhibiteur la FAAH, enzyme de dégradation des endocannabinoïdes.

Le premier sujet, par ailleurs thrombolysé, en est mort. Et sur les cinq autres, traités eux par corticoïdes, quatre présentaient des anomalies atypiques et alarmantes à l’IRM cérébrale, associées à des troubles cliniques neurologiques d’intensité variés.

Or, quelle est la probabilité pour que cinq sur six sujets aient consommé un produit psychoactif alors même qu’ils étaient en train de participer à un essai clinique dans l’enceinte de Biotrial ?

Et quelle est la probabilité pour qu’un des volontaires, à juste titre inquiet de l’hospitalisation de l’un de ses comparses, ait recraché son comprimé lundi matin après son petit déjeuner ? Puisque, au dire du CHU, un des six sujets de la cohorte 50mg/j n’a jamais présenté d’anomalies à l’IRM.

Nul besoin d’être expert, non plus, pour s’orienter vers l’hypothèse d’une toxicité cumulative propre au BIA-1024-74 plutôt qu’une toxicité induite chez 5/6 des volontaires par la co-consommation d’alcool ou de cannabis.

En ce début mars, cette piste a d’ailleurs totalement disparu des écrans radars. Le Comité Scientifique Spécialisé Temporaire sur les inhibiteurs de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) mis en place par l’ANSM pour plancher sur la physiopathologie des accidents n’en fait nulle mention dans ses conclusions en date du 16 février.

L’auteure du billet est docteur en Pharmacie et journaliste. Il a été écrit le 4/03/16 avant diffusion du CR de la réunion du du CSST du 15/02. Ce CR (daté du 7/03) mentionne bien explicitement la piste de la toxicité cumulative (c’est la troisième hypothèse).