Le Covid long pose encore des questions de définition, de contour et d’origine des symptômes et de diagnostic. Mais, même si le lien de causalité entre l’infection au SARS-CoV-2 et les symptômes n’est pas définitivement établi, il semble bien être une entité nosographique réelle, différente de celle présentant des séquelles observées chez les patients hospitalisés, notamment en réanimation, comme des atteintes pulmonaires et des fibroses – ce qui n’exclut pas pour autant la présence chez eux d’un Covid long. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a reconnu ce syndrome en août, sans trancher sur le terme… « Cette question doit être une priorité des autorités sanitaires », exhorte l’OMS. L’infectiologue Anthony Fauci, conseiller de l’administration sur le Covid aux Etats-Unis, parle de long haulers (« long-courriers »).
Peu importe le nom qui leur est donné, ces symptômes qui persistent plusieurs semaines après l’infection sont très hétérogènes, souvent déclenchés par des efforts physiques ou intellectuels. Ils peuvent durer des mois. Ainsi, plus d’un an après avoir été infectée, Anaïs (le prénom a été changé), venue début mars consulter la professeure Salmon-Ceron, ne va pas bien. Cette architecte de 49 ans a été infectée par le SARS-CoV-2 en février 2020, avec de légers symptômes, une grosse bronchite. Elle n’a alors pas pu faire de test PCR mais le médecin s’est fié aux symptômes pour poser le diagnostic. Elle se remet puis, en avril, ressent des céphalées, des douleurs fulgurantes aux mains et aux pieds. Toutes les pathologies connues sont écartées. Elle doit alors arrêter son travail.
Suivent de brèves périodes de « mieux », où elle reprend son activité professionnelle, et de longs moments de « moins bien » avec divers symptômes : une grosse rechute en septembre-octobre 2020, avec des troubles cardiothoraciques, de l’herpès labial, des troubles de la mémoire immédiate, une immense fatigue, des dilatations veineuses très douloureuses dans les mains et les pieds, qui remontent dans les jambes… Anaïs ferme les yeux un instant, de lassitude. Actuellement, « les douleurs sont moins fortes, mais les acouphènes et maux de tête se sont aggravés, c’est handicapant et épuisant », soupire-t-elle. « Les difficultés de concentration m’empêchent tout travail intellectuel. Et ça… c’est très compliqué. »
« Brouillard cérébral »
Parmi cette vaste palette, la fatigue, majorée au moindre effort, est le symptôme le plus fréquent. S’y ajoutent des troubles de la mémoire, des symptômes cardio-vasculaires (dyspnées, tachycardies…). Mais également des symptômes d’anxiété, de dépression, digestifs, cutanés… « Les patients parlent de “brouillard cérébral”, ils ont du mal à effectuer deux activités intellectuelles en même temps », constate Thomas De Broucker, chef du service de neurologie à l’hôpital Delafontaine, à Saint-Denis (Seine-Saint-Denis). L’épidémiologiste Viet-Thi Tran, qui coordonne ComPaRe, une étude menée en ligne auprès d’une cohorte de 1 500 patients de l’AP-HP, a listé une cinquantaine de symptômes.
« Je suis constamment épuisée », dit aussi Marie, ingénieure chimiste venue elle aussi ce jour-là en consultation à l’Hôtel-Dieu. Le 15 mars 2020, cette femme de 42 ans sent une pique dans les poumons, le cœur, puis plus aucun symptôme dans les cinq jours suivants, hormis une sensation de froid. Puis, à nouveau, quelques jours plus tard, de fortes douleurs aux poumons qui la conduisent aux urgences d’une ville bretonne. Elle va un peu mieux. Puis, deux mois plus tard, c’est « l’enchaînement de l’horreur ». « Je ressens une sorte de grouillement au niveau du front, un signe de neuro-invasion, je perds une partie de l’odorat, partiellement retrouvé depuis, je suis incapable d’éternuer, j’ai des brûlures dans tout le corps… » Elle qui est très active, infatigable, doit arrêter son travail. Depuis, malgré plusieurs rechutes, Marie va un peu mieux mais l’éreintement, invalidant, est toujours là.
Si l’OMS estime que plus de 80 % des personnes infectées par le SARS-CoV-2 en contractent une forme légère ou modérée, il est difficile de connaître la prévalence réelle du Covid long. Cela affecte de 3 à 40 % des patients, selon les études épidémiologiques – des taux qui varient beaucoup selon les populations de patients, hospitalisés ou non. Les femmes sont plus touchées. Si la grande majorité des jeunes affectés par le virus n’ont pas de séquelles, certains peuvent connaître des formes longues – un phénomène rare mais très peu documenté, indique le conseil scientifique. Une enquête (auprès de 8 200 patients en ambulatoire tirés au sort) de l’Office national des statistiques anglais a montré, fin décembre 2020, que 10 % des personnes infectées par le SARS-CoV-2 avaient encore des symptômes douze semaines après l’infection. « Attention à ce chiffre de 10 % ! L’expérience de terrain ne m’incite pas à croire que 10 % des personnes infectées ont des symptômes persistants. Nous manquons de données solides, notamment sur les patients en ambulatoire », prévient toutefois Olivier Saint-Lary, président du Collège national des généralistes enseignants (CNGE).
Avec le temps, l’état s’améliore
Plus récemment, une étude française (pas encore publiée), Lifen, menée en médecine de ville et portant sur 1 841 patients ambulatoires, a retrouvé que 40 % d’entre eux se plaignaient encore de symptômes cinq mois après leur infection. Une étude publiée dans The Lancet auprès d’une cohorte de 1 700 patients chinois hospitalisés au printemps 2020 avait montré que, six mois après l’infection, 76 % de ces patients déclaraient encore au moins un symptôme.
Une autre étude publiée dans le JAMA, conduite par une équipe du Kremlin-Bicêtre (AP-HP) auprès de 244 patients hospitalisés, a montré que 51 % d’entre eux déclaraient au moins un symptôme qui n’existait pas avant le Covid quatre mois après l’hospitalisation, la fatigue et des symptômes cognitifs arrivant en tête. Les anomalies du scanner pulmonaire étaient fréquentes.
Dominique Salmon-Ceron, qui a eu elle-même le Covid dès le début de l’épidémie, rassure ses patients : l’état de la grande majorité d’entre eux s’améliore. Ainsi de Vladimir, 45 ans, superviseur musical. Ce père de trois enfants a eu un Covid fin novembre 2020, de la fièvre et une grosse toux. Une semaine plus tard, des ganglions apparaissent dans le cou. Début janvier, une grande fatigue « [l’]oblige à [se] reposer », avec de la fièvre tous les soirs. Aujourd’hui, les ganglions et la fièvre ont disparu. Subsiste la fatigue, mais il va mieux depuis qu’il a consulté à l’Hôtel-Dieu.
Pour prendre en charge ces formes longues, la spécialiste a présidé un groupe d’experts de la HAS. Ensemble, ils ont élaboré un protocole pour donner des outils aux généralistes, qui doivent jouer une place centrale. La première consultation est longue, elle dure souvent jusqu’à une heure. Elle doit d’abord écarter une séquelle de la phase aiguë puis tout autre virus ou pathologie. D’autres facteurs peuvent aussi jouer, comme le déconditionnement physique avant la maladie, d’autres comorbidités ou des séquelles psychologiques. « Certains patients décompensent une maladie à la suite du Covid, et il faut faire attention à ne pas passer à côté d’une nouvelle pathologie », explique le professeur Renaud Tamisier, pneumologue au CHU de Grenoble. Ainsi, sur la cohorte de 248 patients qu’il suit, la moitié avaient un syndrome d’apnée du sommeil qu’ils ignoraient. Une évaluation psychologique est souvent nécessaire afin de détecter une anxiété, une dépression… Certains peuvent présenter ce qui s’apparente à un trouble de stress post-traumatique.
Rééducation par le sport
Une grande partie de cette prise en charge consiste en des traitements symptomatiques (aspirine, anti-inflammatoires…) et de la rééducation respiratoire ou olfactive. « On apprend aux patients à s’autogérer, à trouver eux-mêmes leurs limites, on propose un programme de réhabilitation progressive, souvent par le sport », résume la professeure Salmon-Ceron. C’est du cas par cas.
Céline, elle, n’a que partiellement retrouvé l’odorat et a toujours de fausses odeurs (parosmies), nauséabondes, un an après avoir été infectée. Elle s’en souvient. C’était le 21 mars 2020, pendant le premier confinement. Soudain, elle n’a plus rien senti, ni la cigarette – elle a arrêté depuis –, ni le parfum, ni même ses huiles essentielles les plus fortes. Elle ressent alors une fatigue intense. Au bout de trois semaines, elle allait un peu mieux. Mais voilà, aujourd’hui, « des assauts de fatigue [l’]obligent à aller dormir ». « J’ai quelque chose qui est éteint en moi, je me sens toujours embrumée », soupire cette professeure de français de 48 ans, allergique, qui n’a jamais arrêté son travail.
Environ la moitié des personnes, majoritairement des femmes, souffrant de symptômes persistants présentaient un terrain allergique, et 13 % avaient un antécédent de pathologie auto-immune personnelle ou familiale, selon l’étude conduite par Dominique Salmon-Ceron. Nommé Persicor ▻https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30762-3/pdf, ce travail s’est penché sur le cas de 113 patients, dont 9 avaient dû être hospitalisés, et a été publié dans la revue spécialisée Journal of Infection en décembre 2020. Le nombre de patients suivis s’élève désormais à 250. « Cette étude nous a permis d’affiner les tableaux cliniques et les diagnostics. Par exemple, l’essoufflement peut correspondre à une hyperréactivité bronchique, un syndrome d’hyperventilation ; les douleurs thoraciques sont parfois en rapport avec une péricardite, une myocardite ou une œsophagite, etc. », détaille la spécialiste.
« Un peu de virus qui se réactive »
« Cette proportion de personnes allergiques me fait pencher vers un possible dysfonctionnement de la réponse immunitaire, insuffisante pour éradiquer le virus. Ou alors le système immunitaire s’attaquerait à leur propre organisme », évoque-t-elle. Par ailleurs, de nombreux patients, curieusement, ne développent pas d’anticorps contre le virus malgré ces symptômes très parlants.
Certains spécialistes indiquent que le vaccin, en générant des anticorps neutralisants, pourrait éliminer les traces persistantes du virus. Ainsi Dominique Salmon-Ceron propose-t-elle à ces patients de les vacciner, après avoir vérifié leur taux d’anticorps.
« On a parfois l’impression qu’il reste un petit peu de virus qui se réactive », suggère aussi l’infectiologue. Ainsi pour Marie, alors que le test PCR classique est négatif fin juillet, le prélèvement réalisé plus tard près du bulbe olfactif, dans le cadre d’une recherche, révèle une charge virale persistante extrêmement élevée. « Le bulbe olfactif peut avoir été sévèrement lésé par l’inflammation lors de la phase aiguë, comme les neurones sensoriels dont la reconstitution n’est pas garantie – ce que l’on constate dans certains traumatismes crâniens, dont l’anosmie est une séquelle fréquente », explique le docteur De Broucker.
Le virus peut aussi infecter directement des neurones, comme lors de la phase aiguë. C’est ce que montrent des résultats publiés en janvier dans Journal of Experimental Medicine ▻https://rupress.org/jem/article/218/3/e20202135/211674/Neuroinvasion-of-SARS-CoV-2-in-human-and-mouse par des chercheurs de l’université de Yale (Etats-Unis), de l’Institut du cerveau (Sorbonne Université, Inserm, CNRS) et de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP). Mais « on n’a pas prouvé que la présence du virus dans les neurones pouvait être à l’origine de problèmes neurologiques à long terme », précise Nicolas Renier, chercheur à l’Institut du cerveau, qui a coordonné l’étude.
Le virus peut aussi être résiduel dans les selles, des réservoirs cellulaires porteurs des récepteurs ACE2, la protéine nécessaire à l’entrée du virus SARS-CoV-2 dans les cellules de l’hôte.
Plusieurs pistes
Une étude d’Eric Guedj et de son équipe d’Aix-Marseille Université, qui a porté sur 35 cas de Covid longs, publiée fin janvier dans la revue spécialisée European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, révèle que ces patients se plaignant de « syndromes subjectifs » entre trois semaines et plusieurs mois après leur infection, présentent un hypométabolisme, c’est-à-dire une baisse d’activité, de certaines zones de leur cerveau.
Autre piste, « il pourrait s’agir d’un dysfonctionnement passager du système nerveux autonome, ce système qui commande les organes fonctionnant indépendamment de la volonté, comme le cœur, la respiration ou la digestion, dont les modifications sont ressenties désagréablement. A ce jour, les bilans (IRM, électroencéphalogrammes, bilans neuropsychologiques) ne montrent pas de lésions structurelles. Il existe possiblement des anomalies cérébrales fonctionnelles, des zones moins activées lorsque le cerveau est au repos », décrypte le docteur De Broucker. La dimension psychologique peut favoriser la persistance des symptômes. « Ce n’est pas si simple d’identifier la cause de ces symptômes, de les différencier d’un trouble anxieux », admet le neurologue.
Pour autant, il n’existe pas à ce stade de signature biochimique qui indiquerait que ces troubles sont dus à telle ou telle cause.
« Nous sommes conscients que les patients vus à l’hôpital constituent le sommet d’un iceberg », insiste la professeure Salmon-Ceron. Des études de cohorte à grande échelle et à long terme sont nécessaires, notamment ambulatoires.
Or, pour nombre d’associations de patients, le financement de la recherche n’est pas à la hauteur en France, alors que les National Institutes of Health américains vont investir un milliard de dollars sur quatre ans pour enquêter sur le Covid long et que l’Institut national de recherche en santé du Royaume-Uni va investir près de 20 millions de livres.
« Le Covid long, quelle que soit sa cause, a un énorme impact sur la vie des gens, sur le plan professionnel, ce qui les rend très anxieux pour le futur, et sur le plan familial – certains ne peuvent plus s’occuper de leurs enfants comme avant. C’est ce qui ressort de la cohorte ComPaRe », rappelle Viet-Thi Tran. Inquiets de la prise en charge, de nombreux patients sont en errance thérapeutique, ne savent pas à qui s’adresser. Les délais atteignent plusieurs mois pour les consultations spécialisées. Pour le conseil scientifique, « les associations de patients atteints de Covid long doivent être reconnues et impliquées non seulement dans la caractérisation de ce syndrome mais aussi dans la prise en charge des patients ».
