#arn_messager

  • Australian Olympic swimmer Madi Wilson hospitalized with Covid in Italy By Tim Fitzsimons
    https://www.nbcnews.com/news/sports/australian-olympic-swimmer-madi-wilson-hospitalized-covid-italy-n1279654

    Wilson, 27, said her vaccination protected those around her and encouraged followers to get the shot: “Please continue to get vaccinated.”
    https://www.instagram.com/p/CT_o-RJJWXn

    Australian Olympic swimmer Madi Wilson announced that she has tested positive for Covid-19 and is hospitalized in Italy as a precaution because of “underlying chest and lung issues.”

    Wilson, who competes with the Los Angeles Current team in the International Swimming League, or ISL, wrote that she tested positive even though she is “double vaccinated and took the right precaution set in place through the ISL.”

    Wilson, who was in Naples, Italy, for an ISL competition, said she would be forced to miss the next match.

    “Covid is a serious thing and when it comes it hits very hard,” she wrote. “I’d be stupid to say I wasn’t scared.”

    Wilson guessed that she might have been more susceptible to a breakthrough Covid infection after “a crazy few months,” including the Tokyo Summer Olympic Games, had left her “run down physically and mentally.”
    #crise_sanitaire #covid-19 #sante #santé #coronavirus #sars-cov-2 #variant #covid #pandémie #vaccin #vaccins #vaccination #santé_publique #obligation_vaccinale #Australie #Italie

  • Sanofi rachète le spécialiste de l’ARN messager Translate, pour 3,2 milliards de dollars
    https://www.lemonde.fr/economie/article/2021/08/03/sanofi-rachete-le-specialiste-de-l-arn-messager-translate-pour-3-2-milliards

    La pandémie de Covid-19 a fait de l’#ARN_messager la coqueluche des laboratoires pharmaceutiques. Sanofi a annoncé, mardi 3 août, l’achat pour 3,2 milliards de dollars de l’américain Translate Bio, spécialiste de cette technologie prometteuse. Le géant pharmaceutique français veut accélérer ses recherches sur cette molécule, notamment utilisée dans les vaccins anti-Covid-19.

    #vaccin #covid-19

  • Vaccins : « Utiliser l’ARN messager n’est pas nouveau, c’est savoir le fabriquer qui est nouveau »
    https://www.franceinter.fr/societe/vaccins-utiliser-l-arn-messager-n-est-pas-nouveau-c-est-savoir-le-fabriq

    Alors que les vaccinations contre la Covid-19 se poursuivent, y compris en France, ces nouveaux vaccins, à base d’ARN messager, posent question. Invité du journal de 13h de France Inter, Steve Pascolo, chercheur à l’université de Zurich et ex-dirigeant du laboratoire Cure Vac, apporte des éclaircissements.

    [...] Les vaccins à ARN messager reposent donc sur une part de l’ADN du virus qui sert à « coder » des protéines. Et en réalité, cela n’est pas nouveau : « Le vaccin ROR, rougeole, oreillons, rubéole, fonctionne avec des virus à ARN atténué. Lors qu’il est injecté, les virus donnent dans vos cellules leur ARN messager, explique le chercheur. On est sur une version synthétique de choses anciennes. Les vaccins de type ROR contiennent beaucoup d’ARN, de lipides, de protéines différentes, ils sont produits dans des œufs fertilisés. Alors que les vaccins ARN nouveaux ne contiennent que la molécule d’ARN, seule, pure, et quatre lipides. Autrement dit, la version à ARN messager est beaucoup plus pure et plus sûre que les vaccins à ARN produits de façon naturelle, que vous avez eus précédemment ».

    « Si le vaccin causait des recombinaisons d’ADN, le virus le ferait aussi »

    L’avantage de cette méthode par rapport à la production « classique » des vaccins, c’est sa rapidité. « Une fois que vous avez l’infrastructure pour produire de l’ARN messager, vous pouvez produire de l’ARN messager qui code pour n’importe quelle protéine. Le processus de production est toujours le même, et il dure maximum deux mois (...) alors que les autres méthodes demandent de l’optimisation, un temps qui peut prendre plusieurs semaines à plusieurs mois », selon Steve Pascolo.

    A-t-on assez de recul pour mesurer l’impact de l’injection d’ARN messager ? « En réalité, on a des millions d’années d’expérience, explique le spécialiste. Notre corps est affecté en permanence par des virus, des bactéries, et il y a de l’ARN messager partout dans ces virus. Ils infectent votre corps et vous donnent leur ARN. Ca n’affecte pas votre ADN pour autant ». Peu de risques, également, que des échanges et recombinaisons donnent naissance à de nouveaux virus : "On ne peux jamais l’exclure, mais ces mécanismes de « Transplacing » sont très, très précis et très définis. Nous avons des millions d’ARN messagers dans nos cellules, et ils ne recombinent pas entre eux. Il n’y a pas de raison d’imaginer que l’ARN messager du vaccin puisse faire ce type de recombinaison. Et s’il le pouvait, alors le virus le ferait aussi, puisque cet ARN messager code pour une protéine du virus".

    Vers des vaccins anti-cancer ?

    [...]

    Par ailleurs, ces vaccins peuvent connaître des applications nouvelles, et notamment contre les cancers. C’est même une technologie déjà utilisée, mais de façon individuelle, selon Steve Pascolo : « Il y a beaucoup d’essais cliniques de phase 2, des essais pivots. On peut produire et développer des vaccins anti-cancer individualisés, pour chaque patient. La tumeur est analysée, séquencée, on trouve les mutations de la tumeur chez le patient et on fait de l’ARN messager vaccinal qui code pour ces mutations. Chaque patient reçoit son vaccin et totalement individualisé, et cela en moins de deux mois : c’est cela qui est en cours de développement ».

    • Frederic Lagarce, @frlagarce, Professeur de Biopharmacie/ PUPH CS PUI @chu_angers Vice-Doyen
      @FacSante_Angers /EIC @pthpjournal /Recherche #nanomedecine
      https://twitter.com/frlagarce/status/1412804385613230098

      Un peu ras le bol d’entendre certains dire qu’ils sont des cobayes pour le #vaccin. contre la covid-19 Je vous fais un mini thread pour vous expliquer pourquoi c’est faux.

      Les premiers #vaccins_ARNm ont été proposé par une équipe de l’APHP (MArtinon Eur J Immunol) en 1993, cette date est celle où l’efficacité a été démontrée chez l’animal déjà contre un virus, celui de la grippe.

      en 2018 Moderna et BioNtech avaient déjà des essais cliniques sur l’homme (phase 1) dans le domaine de la cancérologie (mélanome) ou de l’infectiologie et devinez... pour déjà des maladies virales.

      Ces vaccins on d’ailleurs eu un développement préclinique dans le cadre de MERS-COV et SARS-COV1 il y a respectivement environ 15 ans et 10 ans mais comme les épidémies se sont éteintes les développements se sont arrétés.

      Les vecteurs de ces vaccins : les nanocapsules lipidiques existent depuis plus de 20 ans, mon labo @LabMint a déposé ces premiers brevets en 2001, on travaille dessus depuis 1998. on a démontré (comme d’autres) la très bonnes tolérance de ces vaccins sur de multiples modèles

      A #Angers rien que pour @LabMint on a sorti plus de 200 publications internationales sur ce thème. une autre équipe
      @umr8612 a démontré en parallèle la tolérance en particulier sur la tox pulmonaire.

      Quand en janvier 2020 la séquence génétique du virus Sars-cov2 a été décrite, tout était prêt depuis des années pour lancer des essais de grande ampleur, seul l’argent manquait et les états ont contribué fortement à régler ce pb

      Vous le voyez, utiliser aujourd’hui un vaccin ARNm c’est profiter d’une technologie mise en place sur 25 années et testées par de multiples labo universitaires et pharmaceutiques dans le monde. Les vaccins ARNm sont l’avenir de la vaccination

      En effet ils permettent une production plus rapide, moins complexe et plus maîtrisable que les autres vaccins classiques. Les vaccins peuvent être adaptés en quelques semaines. Alors VACCINEZ VOUS !

    • Covid-19 : la saga du vaccin à ARN messager désormais dans le sprint final
      https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/11/30/covid-19-la-saga-du-vaccin-a-arn-messager-dans-le-sprint-final_6061695_16506

      ENQUÊTE Contre toute attente, c’est une technologie encore jamais éprouvée sur l’homme qui a permis de proposer le plus rapidement des solutions vaccinales contre le SARS-CoV-2, via les projets de Pfizer/BioNTech et de Moderna. Retour sur une course de vitesse lancée il y a plusieurs décennies.

      Imaginons un instant la finale olympique d’une course de fond. Ils sont douze sur la ligne de départ, dont quatre Chinois et quatre Américains, attendant le coup de feu sous le regard des caméras du monde entier. Dix d’entre eux présentent de sérieuses références : des titres, des records, un palmarès. Les deux derniers, à l’inverse, semblent sortis de nulle part. Non seulement ils n’ont rien gagné mais ils n’ont même jamais couru une finale. On les prétend doués, prometteurs, mais peuvent-ils seulement boucler les tours de piste imposés, eux qui ne se sont alignés jusqu’ici que sur des distances inférieures ? Personne n’y songe sérieusement. Pourtant, au terme d’une épreuve menée à une vitesse éclair, ce sont eux qui coupent la ligne les premiers, presque côte à côte.

      L’histoire du vaccin contre le Covid-19 n’est pas terminée. Car pour filer la métaphore athlétique jusqu’au bout, elle ressemblerait plutôt à un décathlon qu’à un 5 000 mètres. Une fois le produit mis au point, il va encore falloir le faire habiliter par les autorités sanitaires, le produire, le stocker, le distribuer, l’administrer. Autant d’épreuves nouvelles dans lesquelles nos nouveaux venus peuvent encore échouer, ou prendre du retard. Il n’empêche, l’exploit est là : les deux premiers vaccins à avoir réussi avec succès les essais cliniques – ceux du duo Pfizer/BioNTech et de Moderna –, avec dans les deux cas une efficacité annoncée d’environ 95 %, s’appuient sur la technologie dite de l’ARN messager.

      Dans le principe, rien de plus simple. Pour réaliser un vaccin, les chercheurs fabriquent habituellement un antigène qu’ils présentent au système immunitaire afin que celui-ci produise des anticorps adaptés. Différentes méthodes sont possibles : utiliser le virus entier, inactivé ou atténué, se contenter d’un fragment, ou le combiner avec un virus déjà bien maîtrisé. La nouvelle méthode laisse les cellules faire le travail : elle consiste à injecter dans l’organisme non pas l’antigène mais son mode d’emploi, son code génétique, sous forme d’ARN (acide ribonucléique).

      « Une histoire de fou »

      Les spécialistes lui promettaient un grand avenir. Elle restait pourtant cantonnée dans les laboratoires de recherche, loin des hôpitaux et des pharmacies. « C’est une histoire de fou, s’éblouit Bruno Pitard, directeur de recherche (CNRS) au centre de cancérologie et d’immunologie Nantes-Angers. Aucun produit à base d’ARN messager n’avait dépassé la phase 2 d’un essai clinique, ni en cancérologie, ni en immunologie, ni en virologie. Et là, premier essai de phase 3, jackpot ! J’ai beau vanter le potentiel de cette technologie depuis des années, je n’imaginais pas un tel scénario. Bien sûr, les données ne sont toujours pas publiées dans des articles scientifiques dignes de ce nom et tout est allé si vite qu’on manque de recul, on y verra plus clair dans quelques mois. Mais cette aventure est d’ores et déjà extraordinaire. »

      S’il fallait lui trouver un visage, nul doute qu’il aurait les traits ciselés et le sourire franc de Katalin Kariko. Franc et fatigué, à en croire l’écran de l’ordinateur à travers lequel la biochimiste répond à nos questions, depuis sa maison des environs de Philadelphie (Pennsylvanie), où elle se tient confinée. Née en Hongrie il y a 65 ans, elle a grandi dans la petite ville de Kisujszallas, où son père est boucher, et s’est tôt prise de passion pour les sciences. Décidée, la jeune femme a choisi le terrain aride de la biochimie et plus particulièrement de l’ARN. Rien de bien séduisant, de prime abord, dans ce polymère composé d’une succession de nucléotides, A, C, G et U, à l’image de notre alphabet génétique. Là où, dans chaque cellule, son cousin l’ADN conserve le code de notre vie, avec lequel il construira notre descendance, lui semble se contenter d’assurer le transport de l’information, notamment pour fabriquer les protéines. Petit copiste, en somme, que cet ARN messager.

      La réalité est bien différente. L’ARN tient de multiples rôles, catalytiques, structurels, informationnels. La chercheuse en herbe rêve d’en percer les secrets. La tâche est laborieuse. Au Centre de recherche biologique de Szeged, où elle commence sa carrière à 23 ans, « on manquait de tout », raconte-t-elle. C’est à l’abattoir voisin qu’il faut parfois aller chercher le matériel biologique nécessaire. Aussi quitte-t-elle la Hongrie, en 1985, avec son mari et sa fille de 2 ans. « Nous partions sans rien, se souvient-elle. Enfin si, un peu d’argent que la famille avait collecté. Mais nous n’avions pas le droit de sortir de devises du pays à l’époque. Nous l’avons caché dans l’ours en peluche de la petite. »

      Katalin Kariko, génie marginalisé

      Deux ans à Temple University, à Philadelphie, avant d’être recrutée par la maison voisine, la célèbre université de Pennsylvanie. Fondée en 1740, « UPenn » est une institution, un des huit établissements qui constituent la célèbre Ivy League, le gotha académique du pays. C’est là, au département de cardiologie, que Katalin Kariko découvre un article écrit par Philip Felgner, de la biotech californienne Vical, et des chercheurs de l’université du Wisconsin. Ils ont injecté de l’ADN et de l’ARN dans la cuisse d’une souris et ont constaté l’expression de la protéine correspondante. « Nous avons choisi de nous consacrer à l’ADN, se remémore l’immunologiste, aujourd’hui directeur du centre de recherche vaccinale de l’université de Californie à Irvine. C’était l’époque de la thérapie génique, on se disait qu’on pourrait ainsi corriger les anomalies génétiques. Nous avons aussi travaillé sur un vaccin contre la grippe, avec le soutien du laboratoire Merck. Mais nous n’avons jamais abouti. J’ai quand même la satisfaction d’avoir eu ma petite part dans une innovation qui va changer le monde. »

      La thérapie génique n’agite pas seulement la Californie. C’est aussi la grande affaire de UPenn : utiliser l’ADN pour transformer les cellules et s’attaquer aussi bien à la mucoviscidose qu’au cancer. Katalin Kariko poursuit le même but. La mucoviscidose constitue même la cible de ses rêves. Mais son arme à elle sera l’ARN. « Elle avait compris qu’en attaquant l’ADN, en modifiant le génome des cellules, on prenait le risque d’introduire des modifications génétiques délétères, qui peuvent se multiplier, se rappelle David Langer, jeune médecin qui travaille alors avec elle, aujourd’hui directeur du département de neurochirurgie de l’hôpital Lenox Hill, à New York. Or Kati n’est pas seulement un génie scientifique, c’est aussi une femme d’une droiture absolue. Et d’une grande franchise. Elle a donc fait savoir son opposition. »

      Elle le paye. En 1995, elle est écartée de la liste des titularisations, rétrogradée au rang de simple chercheuse. Elle est même renvoyée du département de cardiologie. « Ils disaient qu’elle n’avait pas assez de résultats, raconte David Langer. C’était ridicule. J’étais d’autant plus écœuré que toute la famille rêvait déjà d’inscrire Susan Francia, la fille de Kati, à UPenn. Elle était brillante mais ils n’avaient pas d’argent. Sa seule chance, c’était la réduction accordée aux enfants du personnel. Mon père connaissait le patron du département de neurochirurgie. Je lui ai raconté qui était Kati et de qui nous allions nous priver. Il l’a accueillie. »

      Katalin Kariko hésite. Tourner les talons ou accepter le salaire de misère de chercheuse et le bureau au sous-sol ? « J’aimais ce que je faisais. Mon mari m’a toujours dit que je ne travaillais pas vraiment puisque je m’amusais au laboratoire. Et c’est vrai. Alors j’ai continué. »

      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013.
      Drew Weissman et Katalin Kariko, à UPenn, en 2015. Ils sont les premiers à avoir maîtrisé les réactions immunitaires liées à l’ARN messager. Katalin Kariko est vice-présidente de BioNTech depuis 2013. COLLECTION PRIVÉE
      Ce splendide isolement prend fin un jour de 1998, devant la photocopieuse. C’est elle qui rejoue le dialogue :

      « Bonjour, je suis Kati, je fais de l’ARN.

      – Moi c’est Drew, je fais un vaccin contre le sida avec de l’ADN. Enfin j’essaie, ça ne marche pas. Tu crois que tu pourrais faire de l’ARN pour moi ? »

      Cape d’invisibilité

      Entre le jeune et discret médecin immunologiste Drew Weissman, tout juste sorti de l’illustre laboratoire d’Anthony Fauci au NIH (National Institutes of Health, les Instituts américains de la santé), et la chercheuse audacieuse et marginalisée démarre une collaboration qui continue aujourd’hui. « Nous étions dans deux bâtiments séparés, mais nous échangions sans cesse », se souvient-elle. Ils n’avaient pas vraiment le choix, du reste. « Personne d’autre ne s’intéressait à ce que nous faisions, poursuit-elle. La plupart des gens nous prenaient pour des dingues. Dans l’université comme à l’extérieur. Au NIH, on nous écoutait poliment mais on n’y croyait pas une seconde. Les mêmes m’appellent maintenant deux fois par semaine mais, à l’époque, il n’était pas question de nous accorder une bourse. Mon argent, je l’ai pris ailleurs et sur d’autres sujets. »

      Le travail est fastidieux. Car l’ARN pose de sérieux problèmes. Le plus épineux est cette fâcheuse tendance à affoler le système immunitaire. Convaincu d’avoir affaire à un intrus – bactérie ou virus –, le corps envoie ses troupes de défense, provoquant de sévères inflammations. Les souris y laissent au mieux leur santé, souvent leur vie. « Nous avons décidé de passer en revue les 140 modifications connues des structures de l’ARN (ajout de groupes chimiques, changement des bases, des sucres, de la structure) et nous en avons testé vingt, rapporte Drew Weissman. Deux d’entre elles se sont révélées vraiment efficaces. » Des changements subtils, qui recouvrent l’ARN d’une cape d’invisibilité. Publiée en 2005, cette découverte fait sortir Katalin Kariko de son gourbi. Mais pas du purgatoire. « Ils m’ont dit que jamais, dans l’histoire de l’établissement, un chercheur rétrogradé n’avait été titularisé. »

      Le principal verrou a sauté. Le rêve des deux chercheurs d’utiliser l’ARN comme mode d’emploi et de laisser ensuite les cellules fabriquer elles-mêmes les protéines thérapeutiques prend forme. En 2008, ils découvrent que l’ARN modifié produit même dix fois plus de protéines qu’un ARN naturel. « Cette publication, je ne l’oublierai pas. J’étais aux Jeux de Pékin, en août, avec ma fille, sélectionnée dans le huit d’aviron des Etats-Unis. Et à la fin de la journée, à l’hôtel, je regardais mes mails. » La fille, Susan Francia, diplômée en criminologie de l’université de Pennsylvanie, décroche l’or olympique. La mère rentre au bercail avec un article de plus dans sa besace. Et les publications s’enchaînent. En 2011, Kariko et Weissman purifient encore leur ARN pour éviter toute réaction immunitaire incontrôlée. En 2012, ils réussissent à faire produire par des souris et des singes de l’hormone EPO afin de les soigner de leur anémie.

      Un obstacle de taille, toutefois, demeure : si l’ARN peut tromper le système immunitaire, il reste la cible d’enzymes spécialisées, omniprésentes dans nos organismes. Les chercheurs décident de loger leur précieuse molécule dans des nanoparticules lipidiques, des sortes de sphères électriquement chargées à double pellicule de graisse qui se dissoudront une fois entrées dans les cellules. Ils publient leur résultat en 2015.

      Le début d’une nouvelle ère

      La construction théorique du duo est achevée. Les promesses d’application thérapeutiques de l’ARN messager aiguisent désormais les appétits des entreprises de biotechnologies, particulièrement aux Etats-Unis et en Allemagne. Une communauté de chercheurs est née, avec ses leaders, son congrès, l’International mRNA Health Conference : ils sont 160 en 2013, à Tübingen, en Allemagne, pour la première édition. En 2019, plus de 600 scientifiques se retrouveront à Berlin.

      Cette nouvelle ère s’est ouverte en 2010. Derrick Rossi, un médecin canadien qui a grandi à Toronto, professeur à l’université Harvard, a décelé là le moyen de fabriquer sans risque des cellules souches pluripotentes, capables ensuite de se différencier dans l’organisme pour combattre différentes pathologies. Les cellules souches sont à la mode. Son article attire l’attention. Le magazine Time le propulse dans son Top 10 des découvertes scientifiques de l’année. « Kati Kariko mérite le prix Nobel, je le dis depuis longtemps, mais sans notre travail, je ne sais pas combien de temps elle serait restée sous le radar », dit-il. Rossi flaire le filon. Il contacte son collègue de Harvard Robert Langer, star de l’ingénierie biologique et entrepreneur éprouvé, et l’homme d’affaires Noubar Afeyan. Il leur parle de cellules souches, mais aussi de protéines thérapeutiques, capables par exemple de cibler les cellules cancéreuses. « Les vaccins, on n’y pensait pas vraiment. En fait, ça n’intéressait personne car ce n’est pas un modèle économique rentable. Vous vaccinez une ou deux fois et c’est terminé. »

      Le nom de leur entreprise, c’est Derrick Rossi qui va le proposer : Moderna pour « Modified RNA », précisément l’innovation publiée en 2005 par les chercheurs de UPenn. Sauf que cette pierre angulaire du système fait l’objet d’un brevet, déposé par l’université. Katalin Kariko et Drew Weissman y figurent au titre d’auteurs. Ils proposent bien à leur établissement d’en racheter la propriété en 2010. Mais impossible pour eux de réunir les 300 000 dollars réclamés. C’est une biotech du Wisconsin, CellScript, qui rafle la mise. Gary Dahl, son patron, a compris qu’il détient de l’or et qu’on s’arrachera bientôt ses licences. L’équipe de Moderna tente d’en acquérir les droits, la négociation échoue.

      Le mercato des chercheurs

      Moderna n’a pas seulement couru après la technologie du duo de Philadelphie. L’ambitieuse start-up a aussi tenté de s’attacher leurs services, surtout ceux de Katalin Kariko. Lassée des mauvaises manières de la direction de UPenn, la chercheuse a justement décidé de partir. En 2013, elle va rencontrer l’équipe de direction dans le Massachusetts. « A la fin de l’entretien, ils m’expliquent que, même s’ils m’embauchent, ils peuvent me virer au bout de deux jours. Et que pendant deux ans, je devrai renoncer à travailler sur les ARN messagers. J’avais envie de rester aux Etats-Unis mais pas dans n’importe quelles conditions. »

      C’est donc vers l’Europe qu’elle se tourne, plus précisément l’Allemagne, ou deux start-up lui font les yeux doux. La première se nomme CureVac. Fondée en 2000 par l’Allemand Ingmar Hoerr et le Français Steve Pascolo, dans l’incubateur de la prestigieuse université de Tübingen, elle a réalisé, entre 2003 et 2006, le premier essai clinique d’un « vaccin anticancer » à base d’ARN messager. « Les médecins et les universitaires ne nous prenaient pas au sérieux, se remémore Steve Pascolo, aujourd’hui patron du laboratoire de dermatologie de l’hôpital de Zurich. Les journaux Nature et Science n’ont pas voulu de notre article, c’était trop audacieux. Finalement, nous l’avons publié en 2008 dans le Journal of Immunotherapy, une revue modeste, ce qui permet aux Américains de l’oublier et de faire comme s’ils avaient été les premiers partout. »

      Précisons toutefois que la substance, si elle a été bien tolérée par les patients et a montré sa capacité à déclencher une réponse antitumorale, n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique. CureVac va toutefois poursuivre sa quête de thérapies anticancéreuses – « c’est ce qui intéressait les investisseurs qui nous soutenaient », se souvient Pascolo – mais aussi de vaccins.

      L’autre prétendant se nomme BioNTech. Créée à Mayence, en Allemagne, par le couple de médecins d’origine turque Ugur Sahin et Ozlem Tureci, la société a développé une approche horizontale que résume son concurrent Steve Pascolo : « Tout ce qui peut être bon pour lutter conte le cancer, on le teste et on l’optimise. Pour ça, on va chercher les meilleurs partout. Il faut dire qu’ils ont un atout : Ugur Sahin. C’est un génie scientifique, médical et entrepreneurial. » Fils d’ouvrier, arrivé en Allemagne à l’âge de 4 ans, il se rêvait médecin au chevet des patients. Mais au cours de sa thèse d’immunologie, un virus le contamine : la recherche. Cologne, Zurich, Mayence : il enchaîne les postes d’enseignant-chercheur. Mais pour mettre en œuvre ses idées et « soigner le monde », lui et sa femme se font entrepreneurs. D’abord Ganymed Pharmaceuticals, créée en 2001, revendu 1,28 milliard d’euros en 2016. Puis BioNTech, lancée par le couple en 2010.

      Les Français en éclaireurs

      Curiosité scientifique, souci sanitaire, ambition économique : Katalin Kariko est séduite. Elle raconte : « Ugur Sahin m’a invitée à donner une conférence à Mayence, le 17 juillet 2013. Il était attentif, direct, enthousiaste, simple. Je me suis sentie appréciée. Nous avons beaucoup parlé et constaté que nous avions été élevés de manière similaire. Je me souviens qu’il m’a dit qu’il aimait le fait que j’étais honnête, transparente, que je ne faisais pas semblant… A la fin de la journée, il m’a proposé d’être vice-présidente de l’entreprise. » Elle poursuit : « Il avait de vrais projets cliniques. J’avais 58 ans, je voulais que mon travail serve vraiment aux malades. J’ai accepté. »

      Le décor est posé, les acteurs en place. Une société américaine, deux allemandes, prêtes à faire de l’ARN messager une machine de guerre contre les maladies génétiques, l’hémophilie, le diabète, mais surtout le cancer. Les Français ? Comme souvent, ils ont joué les éclaireurs. Dès 1993, une équipe de chercheurs de l’Inserm et du laboratoire Pasteur-Mérieux est parvenue à déclencher une réponse immunitaire à partir d’ARN messager encapsulé dans des sphères de lipides. « Ensuite, on a essayé d’industrialiser le process, se rappelle Pierre Meulien, coordinateur de l’étude, alors directeur de la recherche de Pasteur-Mérieux, aujourd’hui directeur exécutif de IMI (initiatives pour des médicaments innovants), un partenariat entre l’Union européenne et l’industrie pharmaceutique. Ça marchait une fois sur deux, on ne comprenait pas pourquoi. J’ai pris la décision d’arrêter en 1994. »

      Deux décennies plus tard, l’histoire bafouille. Sanofi-Pasteur, l’héritier du groupe Pasteur-Mérieux, obtient en 2011 un financement de la Darpa, la division de recherche de l’armée américaine, pour développer un programme de vaccins à ARN messager. Le géant pharmaceutique a convié à bord l’ambitieuse biotech CureVac mais aussi une petite start-up française, In-Cell-Art, fondée par le Prix Nobel de chimie Jean-Marie Lehn et le spécialiste des vaccins ribonucléiques Bruno Pitard, à la pointe des systèmes de vectorisation. Mais après cinq ans de recherche « et de vrais résultats », assure Bruno Pitard, Sanofi renonce, préférant miser sur une autre technologie, les vaccins à protéine recombinante… avant de revenir sur la piste de l’ARN messager, avec la start-up américaine Translate Bio et plusieurs longueurs de retard.

      Le pari du patron de Moderna

      Si bien que lorsque, début janvier, apparaît la menace d’une pandémie que personne n’appelle encore Covid-19, ils sont trois champions de l’ARN messager véritablement dans la course au côté des tenants de stratégies vaccinales plus classiques. Et aucun Français. Le patron de Moderna, Stéphane Bancel, exhibe certes un passeport tricolore, un diplôme de l’Ecole centrale et une première carrière chez BioMérieux. Mais le projet qu’il conduit, avec le milliard de dollars accordé par l’opération « Warp Speed » du gouvernement pour trouver au plus vite un vaccin, le soutien appuyé de Donald Trump et la collaboration du NIH, apparaît 100 % américain.

      La saga de ce Frenchie semble taillée sur mesure pour nourrir le mythe de cette Amérique, terre de tous les paris. Et en cette année 2011, quitter le confort de son fauteuil de DG de BioMérieux pour se consacrer à une technologie émergente en est assurément un. « Le monde entier pensait qu’il était impossible de créer un médicament à partir d’ARN messager », résume-t-il. Pour lui, l’aventure a commencé un soir glacé de février. Noubar Afeyan, le fondateur de Flagship, l’un des fonds d’investissement les plus en vue des sciences de la vie et qu’il connaît de longue date, tient à lui montrer les résultats obtenus par des chercheurs d’Harvard. « Ils avaient injecté dans le muscle d’une souris de l’ARN messager codant pour l’EPO humaine, et montré que cette hormone circulait ensuite bien dans son sang, se souvient Stéphane Bancel. Je lui ai dit : “Ce n’est pas possible”. Il m’a répondu : “Si, si, regarde, ils ont répété l’expérience.” »

      L’homme d’affaires lui propose de monter à bord de la start-up qu’il vient de fonder avec les deux scientifiques d’Harvard Derrick Rossi et Robert Langer. « J’anticipais les centaines de médicaments qu’il serait possible de créer avec cette technologie, notamment pour des maladies incurables aujourd’hui », raconte Stéphane Bancel. Quand il sort du bureau de Noubar Afeyan, face au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge, il rentre à pied, songeur, en empruntant le Longfellow Bridge, qui le ramène chez lui à Boston. « Ma femme m’a demandé : “C’est risqué ?” Je lui ai dit : “Ça a 5 % de chance de réussir.” » Il signe malgré tout.

      La première année, Moderna s’efforce de rester sous le radar : rien ne filtre de ses travaux ni de ses résultats. « Nous étions méfiants, nous avions peur qu’en montrant nos progrès d’autres se mettent à courir après notre technologie », explique Stéphane Bancel. A l’époque, seuls les investisseurs, tenus au secret par un accord de confidentialité, sont informés des avancées : de premières expériences concluantes chez le singe et une étude de toxicité chez le rat, deux modèles animaux classiques. Cette preuve de concept, comme on dit dans le jargon, convainc début 2013 l’un des géants pharmaceutiques, le britannique AstraZeneca. Il signe à Moderna un chèque de 240 millions de dollars – « payés en cash le jour de la signature » – pour développer différentes thérapies à base d’ARN messager.

      Mais Moderna, nous l’avons vu, a un talon d’Achille : elle ne dispose alors pas du brevet sur la technologie conçue par UPenn pour fabriquer un ARN messager inoffensif pour l’organisme. Ses scientifiques espèrent initialement faire aussi bien, mais toutes les pistes explorées finissent en impasse. « On voyait bien que la technologie de UPenn était meilleure, mais on ne comprenait pas pourquoi », reconnaît aussi Stéphane Bancel. Il finira par débourser 75 millions de dollars en 2018 (63 millions d’euros) pour obtenir une licence, que son concurrent BioNTech acquerra aussi.

      En parallèle de ses partenariats avec des géants des secteurs – AstraZeneca, mais aussi Merck –, Moderna conclut des accords avec les institutions qui comptent dans le domaine des maladies infectieuses : la Barda et la Darpa, les services de recherche des départements de la santé et de la défense des Etats-Unis ; la Fondation Gates, au cœur de l’effort mondial sur les vaccins ; et surtout les Instituts américains de la santé, les fameux NIH.

      Le temple de la recherche médicale américaine, installé à Bethesda (Maryland), non loin de Washington, ne s’est pas fait prier pour participer à l’aventure. Il faut dire que le patron de son département des maladies infectieuses, Anthony Fauci, a guidé les premiers pas de Drew Weissman et n’a jamais perdu de vue le pionnier de UPenn. Le responsable du laboratoire de pathogenèse virale, Barney Graham, a même essayé de l’embaucher en 2000, avant de collaborer avec lui sur un vaccin contre la grippe. Au NIH, l’ARN messager est donc suivi de près.

      Une blague qui tourne au défi

      Aussi, lorsque Moderna vient trouver Barney Graham en 2014 pour lui proposer de collaborer, le chercheur n’hésite pas. Avec un partage des tâches évident : au NIH la conception de l’antigène, cette protéine qui déclenche la production d’anticorps par le système immunitaire ; Moderna s’occupera du reste, de la fabrication de l’ARN et de son acheminement vers les cellules. Un vaccin expérimental contre le virus respiratoire syncytial (RSV) est mis en chantier, puis, en 2016, un vaccin contre Zika. « Le niveau de réponse immunitaire était déjà impressionnant », se souvient Barney Graham. En 2017, enfin, les deux parties lancent un programme de préparation aux pandémies virales liées aux maladies émergentes. Parmi elles, les nipavirus mais aussi les coronavirus.

      En septembre 2019, lors de la revue annuelle des différents projets au siège du NIH, Stéphane Bancel arrive triomphant avec de nouvelles données cliniques. Il annonce : « Avec notre technologie, il nous suffit de soixante jours pour mettre au point un vaccin et démarrer un essai clinique. » « Tout le monde s’est mis à rigoler », s’amuse-t-il. La blague tourne cependant vite au défi. Sûr de lui, le chef d’entreprise propose à Anthony Fauci de lui envoyer la séquence d’un nouveau MERS, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient, et de « mettre en marche le chrono » jusqu’à réception des vaccins qui doivent servir à la première phase des essais cliniques. Le vétéran des maladies infectieuses lui répond « Chiche ! » et l’exercice est programmé pour le deuxième trimestre de 2020.

      L’équipe est entre-temps rattrapée par la réalité. C’est pendant ses vacances dans le sud de la France, au lendemain du réveillon, que Stéphane Bancel lit pour la première fois dans le Wall Street Journal un article sur une nouvelle maladie respiratoire en Chine. Il le photographie et l’envoie à Barney Graham. « Je lui ai demandé : “C’est quoi ce truc ? !” Et il m’a répondu : “On ne sait pas encore, cela fait deux jours qu’on est dessus.” »

      Au Forum économique de Davos, du 21 au 24 janvier, Stéphane Bancel commence à comprendre que le virus ne menace pas seulement la Chine mais toute la planète. Deux infectiologues l’alertent sur la contagiosité du virus. « Il était clair que le R0 [le taux de reproduction de base du virus] était très élevé », relate-t-il. Il tape « Wuhan » sur Google Maps, puis sur Wikipedia, alarmé de découvrir que ce nouveau coronavirus se propage sans contrôle dans cette ville industrielle de 11 millions d’habitants. La liste des vols directs depuis la capitale du Hubei vers le reste du monde ne lui laisse guère de doute : « Le virus a déjà commencé à voyager partout. »

      Une mise au point express

      Attendu au conseil d’administration de la société Qiagen en Allemagne, il s’excuse et prend un vol pour Washington, où une réunion de crise est organisée avec toute l’équipe du NIH. Les équipes de Moderna travaillent déjà depuis le 13 janvier sur un candidat vaccin, mais impossible d’avancer sans l’aide de Barney Graham, qui a conçu l’antigène à présenter au système immunitaire. Le 24 février, Moderna envoie au NIH ses premiers lots cliniques. Quarante-deux jours se sont écoulés, du jamais-vu.

      De l’autre côté de l’Atlantique, BioNTech fait vite figure de premier challenger. Parce qu’il a, contrairement à CureVac, lui aussi payé au prix fort une licence pour exploiter l’ARN modifié inventé par Katalin Kariko, mais aussi parce qu’il a réagi immédiatement. « Ugur a tout de suite pris au sérieux le virus venu de Chine, se souvient celle qui occupe désormais le poste de vice-présidente. Il a dit à tout le staff que la pandémie n’épargnerait pas l’Allemagne, que c’était une occasion mais surtout un devoir de montrer ce que pouvait faire notre technologie. Et il a basculé tout notre programme de vaccination dessus. »

      Depuis 2017, la start-up orientée sur le cancer s’est diversifiée, en même temps qu’elle se cherchait des partenaires. Ugur Sahin a acquis la conviction que l’ARN messager peut bouleverser le traitement des maladies infectieuses. Mais aussi leur prévention. Il se tourne vers Pfizer. Pour le docteur Sahin, le géant pharmaceutique américain (88 000 employés) dispose d’une solide force de frappe mais aussi d’un atout particulier : la responsable de son département vaccin, Kathrin Jansen, est allemande elle aussi. On la dit intraitable, lui apprécie son scepticisme affiché et les questions pointues qu’elle lui adresse. Le courant passe. « Cette technologie n’avait pas encore fait ses preuves, a-t-elle raconté au Wall Street Journal. Mais potentiellement, elle avait tout pour faire de meilleurs vaccins contre la grippe. » Or la grippe, avec ses mutations constantes, exige une nouvelle injection chaque année, ce qui en fait un marché de choix.

      Accord conclu août 2018. L’excellence technique de l’un, l’expérience industrielle de l’autre : le projet avance vite et un essai clinique est programmé pour 2020. Jusqu’à l’entrée en scène du nouveau virus en couronne. La moitié des 1 500 employés de BioNTech s’y consacrent. Ils étudient le génome envoyé par les Chinois, sélectionnent les meilleures cibles, celles capables de créer la réponse immunitaire la plus performante, les ARN les plus prometteurs, et retiennent vingt formules, puis quatre. Mais comment s’attaquer seul à une pandémie qui devient mondiale ? Alors Sahin rappelle Kathrin Jansen début mars et lui propose une collaboration. Partage des coûts de développement restants, partage des bénéfices, mais BioNTech conservera la propriété exclusive du produit. La réponse est immédiate et positive. L’accord est rendu public le 18 mars.

      La suite est mieux connue. Pendant tout le printemps, Moderna caracole en tête. On évoque son duel avec l’autre favori, le vaccin d’AstraZeneca et de l’université d’Oxford, conçu à partir d’une technologie qui a fait ses preuves : celle dite du vecteur viral. Pfizer s’est plié à la stratégie de BioNTech, que résume Katalin Kariko : « Ne communiquer que quand on a quelque chose à dire. Et encore… » (Ugur Sahin n’a jamais répondu aux demandes d’entretien du Monde). Le 27 juillet pourtant, le duo américano-allemand se lance dans la phase 3 de ses tests cliniques, cet examen à grande échelle de l’efficacité de son produit, le même jour que Moderna. Au terme de ces essais, ce dernier a annoncé lundi 30 novembre avoir déposé une demande d’autorisation d’urgence auprès de la FDA américaine et l’Agence européenne du médicament. Pfizer et BioNTech l’avaient devancé auprès de l’agence américaine et espèrent que les premières vaccinations pourront débuter au Royaume-Uni le 7 décembre. Adversaires, sur le terrain industriel et commercial. Mais pour la science et vraisemblablement pour la santé humaine, ils viennent d’écrire ensemble une impressionnante page d’histoire.

    • L’aventure scientifique des vaccins à ARN messager, 14 DÉCEMBRE 2020, MARC GOZLAN
      https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

      Drew Weissman et Norbert Pardi abordent cette question dans un ouvrage intitulé DNA Vaccines (Humana Press, avril 2020). Selon eux, l’ARN n’a aucun moyen connu lui permettant de s’intégrer dans l’ADN, à moins qu’il ne soit préalablement « rétrotranscrit » en ADN. Ces experts soulignent que cette possibilité, théorique, nécessiterait que la cellule possède l’enzyme transcriptase inverse, capable de copier l’ARN en ADN, comme lors de l’infection par un rétrovirus (par exemple, le virus du sida) ou à partir de séquences d’ADN correspondant à des éléments transposables (rétrotransposons).

      Cette hypothèse impliquerait donc forcément la survenue d’une étape supplémentaire, jugée improbable, et ce d’autant plus que tout ARN est rapidement dégradé après avoir été traduit en protéine. Même si la copie ADN de l’ARN s’intégrait dans le génome, elle serait de tout façon dépourvue des séquences lui permettant de provoquer une surexpression de gènes à proximité du site d’intégration, soulignent les chercheurs. Et de conclure que des recherches sont nécessaires pour déterminer si une intégration de l’ARN dans le génome pourrait se produire en cas d’infection rétrovirale.

      le premier et le plus complet des articles publiés dans la presse (un blog...) française

      #Katalin_Karikó #vaccin_anti_cancer #infectiologie #H1N1 #Ebola

  • Covid-19 : Les Technologies Vaccinales à la loupe
    26 déc. 2020
    https://www.youtube.com/watch?v=tYwCxe9gvQY&feature=emb_logo

    Suite à sa note d’expertise grand public sur les vaccins faisant appel aux biotechnologies, le Dr Christian VÉLOT , généticien moléculaire à l’université Paris-Saclay et Président du Conseil Scientifique du CRIIGEN, propose une vidéo didactique sur les différents types de vaccins contre la COVID-19, et en particulier ceux de dernière génération avec les risques potentiels qu’ils peuvent engendrer.

    Bon visionnage !

    #Vaccin #covid-19 #ARN_messager

  • #Vaccin #covid-19 à #ARN_messager #tozinaméran (Comirnaty° des firmes Pfizer et BioNTech) et personnes âgées : quelques données, beaucoup d’incertitudes
    https://www.prescrire.org/fr/203/1845/60577/0/PositionDetails.aspx

    Chez les 1 093 patients ayant eu une infection par le #Sars-CoV-2 avant l’essai (sérologie positive), le nombre de cas de covid-19 a été très faible, sans différence entre les personnes vaccinées et celles du groupe placebo (3).

    Durant toute la durée du suivi, une personne du groupe vaccin a eu une forme sévère de la maladie covid-19 confirmée biologiquement versus 9 personnes dans le groupe placebo, soit une réduction relative du risque de forme sévère de 89 %, mais avec un intervalle de confiance à 95 % (IC95) allant de 20 % à 100 % (3). Cet intervalle de confiance très large reflète une grande incertitude quant à la précision de ce résultat, en lien notamment avec le faible nombre de cas rapportés.

    Plus l’âge est avancé, plus l’incertitude est grande. Les vaccins sont généralement moins immunogènes chez les personnes âgées que chez les adultes jeunes, d’où peut-être une moindre efficacité de la vaccination chez les personnes âgées (5).

    Chez les personnes âgées d’au moins 55 ans, l’efficacité pour prévenir la maladie covid-19 (toutes gravités confondues) à partir du 7e jour après la deuxième injection a semblé du même ordre que chez les personnes plus jeunes. Chez les personnes âgées entre 65 ans et 74 ans, l’efficacité a été calculée à environ 93 %, mais avec une plus grande marge d’incertitude (IC95 : 53 % à 100 %) (3).

    Chez les personnes âgées de 75 ans ou plus, il n’y a pas eu de cas de maladie covid‑19 dans le groupe vaccin (sur 805 personnes) versus 5 cas dans le groupe placebo (sur 812 personnes). L’intervalle de confiance à 95 % de la réduction relative du risque est très large : ‑12,1 % à 100 % (3). Ce résultat montre que cet essai n’a pas été conçu pour évaluer l’efficacité du vaccin chez les personnes âgées de 75 ans ou plus.

    Chez les personnes ayant au moins un facteur de risque de covid-19 grave tel qu’une hypertension artérielle, un diabète ou une obésité (la plupart de ces personnes ayant moins de 65 ans), l’efficacité du vaccin a été proche de celle rapportée chez l’ensemble des personnes : réduction relative du risque de maladie covid-19 de 95 % (IC95 : 88 % à 99 %) (3).

  • L’aventure scientifique des #vaccins_à_ARN_messager – Marc Gozlan, Réalités Biomédicales
    https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2020/12/14/laventure-scientifique-des-vaccins-a-arn-messager

    Cette nouvelle modalité vaccinale permet également de rapidement produire cet antigène à l’échelle industrielle, ce qui en fait une méthode de #vaccination particulièrement adaptée pour lutter contre une maladie infectieuse pandémique. Les plateformes de production peuvent ainsi fournir de très grandes quantités de vaccins à ARN à un coût inférieur à celui des vaccins conventionnels. Enfin, la séquence génétique codant l’antigène peut être rapidement modifiée si besoin.

    Les données d’essais cliniques chez l’homme dans les champs de l’#oncologie et des #maladies_infectieuses sont encourageantes. La vaccination utilisant l’#ARN_messager se révèle être une méthode prometteuse et attractive pour prévenir des maladies infectieuses ou traiter des pathologies cancéreuses. Que de chemin parcouru depuis la découverte de l’ARN messager en 1961 !

    De nouvelles générations de vaccins à ARN messager sont d’ores et déjà à l’étude, qui intègrent les récents progrès réalisés dans les méthodes de production, de purification et de formulation de ces acides nucléiques. L’avenir des vaccins à ARN messager ne fait peut-être que commencer, même s’il est encore trop tôt pour pleinement évaluer le potentiel de cette nouvelle modalité vaccinale. En effet, des résultats très prometteurs obtenus dans des modèles animaux se sont parfois soldés par des déconvenues lors d’essais cliniques chez l’homme.

    #covid_19 #vaccin