#interféron

#Immunité(s) contre le #SARS-CoV-2 : votre thriller de l’été ! - EurekaSanté par VIDAL
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#Immunité_innée et sévérité de la maladie : le rôle des interférons se confirme

Dans notre article du 23 juin 2020, nous donnions les résultats d’une étude montrant qu’une faible charge infectieuse de SARS-CoV-2 stimule fortement et rapidement la production d’i#nterférons de type 1 et 3 (IFN alpha 5, bêta 1, gamma 1, entre autres) par l’épithélium nasal, mais qu’une forte charge infectieuse déclenche une inhibition de cette production pendant 24 à 48 h, ce qui pourrait entraîner des formes plus graves de la maladie.

Une étude Inserm/AP-HP, récemment publiée dans Science et menée sur 50 patients, apporte de l’eau au moulin de l’hypothèse d’un lien entre la réponse locale par interféron et la sévérité de la maladie. Selon elle, les patients présentant des formes sévères ou très sévères de COVID-19 partagent des caractéristiques communes de leur réponse immunitaire innée : une faible production d’#interféron bêta et une absence de production d’interféron alpha, associée à une forte #charge_virale et un état fortement inflammatoire (augmentation des taux de TNF-alpha et d’interleukine 6).

Les auteurs proposent l’idée selon laquelle, chez un patient récemment symptomatique, une évaluation de la production des interférons de type 1 (mesurables dans le sang) pourrait permettre de prédire la gravité ultérieure de la maladie.

En conclusion, où en sommes-nous ?
L’immunité humorale contre le SARS-CoV-2 est proportionnelle à la gravité de la maladie et semble diminuer rapidement. Sa persistance, également proportionnelle à la sévérité des symptômes, est d’au moins 3 mois, probablement de 6 à 12 mois en moyenne.

L’immunité cellulaire contre le SARS-CoV-2 pourrait persister plus longtemps, si l’on en croit les données disponibles sur le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV, et au vu de l’apparition de cellules souches mémoire, connues pour persister plusieurs années. Elle pourrait assurer une protection partielle contre les réinfections (diminution de la sévérité des symptômes comme observé avec 229E chez l’homme ou SARS-CoV-1 chez la souris).

La dynamique de disparition des anticorps contre le SARS-CoV-2 épouse celle des anticorps contre les HCoV, ce qui pourrait suggérer, une fois la phase primaire de la pandémie achevée, une cyclicité de la #COVID-19 tous les 3 ans environ, avec de possibles réinfections plus précoces (12 mois).
Chez les patients paucisymptomatiques, on peut observer une réponse humorale moins intense et probablement moins persistante, une réponse locale (IgA), une réponse cellulaire, et aussi parfois une absence de signes de réponse humorale (séronégativité) en présence d’une immunité cellulaire.
Chez les patients asymptomatiques, il peut y avoir une réponse humorale plutôt fugace, voire indétectable, une réponse cellulaire de durée indéterminée et/ou une réponse locale (IgA), les deux dernières pouvant être présentes en l’absence de signes d’immunité humorale.
La présence d’une immunité cellulaire et locale robuste, en l’absence d’anticorps circulants, rend plus complexe la mesure de l’immunité de groupe. Celle-ci pourrait se situer autour de 70 % de la population générale.
Pour l’instant, aucun signe ne suggère un rôle protecteur de l’immunité humorale croisée avec les HCoV, en tout cas chez les enfants.

VIDAL - #COVID-19 : les #mesures_barrières préviennent-elles l’apparition de symptômes en cas d’infection ? - Actualités
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Un article, publié dans Clinical Infectious Diseases, confirme l’effet protecteur de la distanciation physique et du port du masque vis-à-vis de la transmission du SARS-CoV-2, et apporte de l’eau au moulin de l’hypothèse d’un lien entre la charge infectieuse et la sévérité de la COVID-19.

[...]

Les résultats montrent que ces mesures barrières ne protègent pas complètement de l’infection, mais qu’elles ont néanmoins un effet protecteur significatif et qu’elles semblent, par ailleurs, prévenir l’apparition de formes symptomatiques chez les personnes infectées.

Si ces données venaient à être confirmées par d’autres études, le respect systématique des mesures barrières (dont le port du masque) pourrait suffire à prévenir l’engorgement des services hospitaliers en cas de deuxième vague, simplifiant ainsi considérablement la gestion de la pandémie de COVID-19.

[...]

Pour rappel, lors d’une COVID-19, la réaction immunitaire innée varie selon la charge infectante (plus exactement la #MOI ou multiplicité d’infection, soit le ratio « particules infectantes/cellules cibles »). Une faible MOI de #SARS-CoV-2 stimule fortement et rapidement la production d’#interférons de type 1 et 3 par l’épithélium nasal. En revanche, une forte MOI déclenche une inhibition de cette réponse pendant 24 à 48 h (sans pour autant bloquer complètement la réaction immunitaire). Cela a été observé en culture cellulaire, chez le furet et chez l’homme.

De plus, une étude Inserm/AP-HP récemment publiée dans Science et menée sur 50 patients a montré que les patients présentant des formes sévères ou très sévères de COVID-19 avaient une faible production d’#interféron bêta et une absence de production d’interféron alpha au début de la maladie.

Enfin, le fait que la charge infectieuse puisse conditionner l’évolution et la gravité de l’infection n’est pas nouvelle. Dans le contexte des coronavirus humains, elle a été montrée lors d’infections expérimentales par 229E chez des volontaires sains.

En conclusion, il est à espérer que, dans un contexte de #ras-le-bol, voire de refus, croissant des mesures barrières et du port systématique du masque, d’autres travaux viendront confirmer les résultats de cette étude suisse.
Parvenir à prouver de manière définitive que ces mesures, et en particulier le port du masque, empêchent l’apparition de formes graves changerait complètement la donne en termes de gestion de la pandémie, et ce sans attendre un hypothétique vaccin. Sous réserve de convaincre la grande majorité des populations…

Pour aller plus loin
L’étude suisse sur les effets des mesures barrières
Bielecki M, Züst R, Siegrist D et al. Social distancing alters the clinical course of COVID-19 in young adults : A comparative cohort study. Clinical Infectious Diseases, 29 juin 2020.

L’étude sur la réaction immunitaire innée dans la COVID-19
Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020 May 28 ; 181(5) : 1036–1045.

L’étude sur le profil immunitaire des personnes atteintes de formes sévères de COVID-19
Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science, 13 juillet 2020.

Les études sur la réinfection expérimentale par 229E
Callow KA. Effect of specific humoral immunity and some non-specific factors on resistance of volunteers to respiratory coronavirus infection. J Hyg (Lond). 1985 Aug ;95(1):173-89.

An Immune Protein Could Prevent Severe #COVID-19--if It Is Given at the Right Time - Scientific American
▻https://www.scientificamerican.com/article/an-immune-protein-could-prevent-severe-covid-19-if-it-is-given-a

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"... viruses are smart. They have several proteins that can antagonize and suppress early interferon responses.” One of SARS-CoV-2’s own defenders, a viral protein called Nsp1, can shut down the host cell’s production of immune molecules, including interferons, researchers in Munich reported on July 17 in Science.

[..,]

“if the interferon response begins before viral replication peaks, we will have protective immunity,” he says. If the viruses thwart this antiviral defense, however, the delayed interferon response becomes pathogenic—summoning too many monocytes, which secrete inflammatory molecules and cause tissue damage. “It’s the relative timing of interferon with virus replication that’s the key,” Channappanavar says.

[...]

Therapeutically, the findings suggest that #interferons matter in the initial phase of infection. “If you give interferon early, you can really increase the antiviral response. This is where you gain the most,” says Miriam Merad, who directs the Precision Immunology Institute at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai and was not involved with the new research. If a person with COVID-19 has already progressed to having #inflammation, “and you go in and give interferon, you are going to make things worse,” she says. In an open-label preprint study in China, #interferon nasal drops prevented the disease in at-risk medical staff who had treated infected individuals. Early unpublished data from COVID-19 patients hospitalized in the U.K. suggest that interferons inhaled directly into the lungs shortened hospital stays and increased odds of recovery. And a randomized trial in Iran is testing whether the proteins can enhance a base therapeutic regimen in moderate to severe COVID-19 patients.

Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19 | Allergy and Clinical Immunology | JAMA | JAMA Network
▻https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768926

Key Points
Question Are genetic variants associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) in young male patients?

Findings In a case series that included 4 young male patients with severe COVID-19 from 2 families, rare loss-of-function variants of the X-chromosomal #TLR7 were identified, with immunological defects in type I and II interferon production.

Meaning These findings provide insights into the pathogenesis of COVID-19.

#COVID-19 : Une #vulnérabilité #génétique aussi | santé log
▻https://www.santelog.com/actualites/covid-19-une-vulnerabilite-genetique-aussi

https://www.santelog.com/sites/santelog.com/www.santelog.com/files/images/accroche/covid_genetique_adobestock_293181138_3.jpeg

Les observations actuelles suggèrent que le coronavirus #SARS-CoV-2 provoque des symptômes graves principalement chez les patients âgés atteints de maladie chronique. Cependant, lorsque [des] médecins ont dû prendre en charge 2 jeunes frères auparavant en bonne santé, que ces jeunes patients ont nécessité une ventilation mécanique en unité de soins intensifs (USI), ils se sont évidemment posé la question des facteurs génétiques. Ces recherches identifient alors un #gène au rôle clé dans la réponse immunitaire contre le #SRAS-CoV-2 [avec par la suite confirmation chez deux autres frères d’une autre famille avec une forme sévère.]

[...]
 
La découverte pourrait avoir des conséquences importantes pour le traitement des patients atteints de formes sévères de #COVID-19 et ouvre pour ces patients la piste de l’administration d’#interféron pour soutenir la réponse immunitaire.

#Covid-19 : contre le #coronavirus, quelles #thérapies sont encore dans la course ?
▻https://theconversation.com/covid-19-contre-le-coronavirus-quelles-therapies-sont-encore-dans-l

https://images.theconversation.com/files/348724/original/file-20200721-31-103gc03.jpg?ixlib=rb-1.1.0&rect=4%2C115%2C2950%2C1473&q=45&auto=format&w=1356&h=668&fit=crop

Peu de coopération en France et peu de coopération à l’échelle internationale.

Dominique Costagliola est directrice adjointe de l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm). Membre de l’Académie des sciences, elle participe au conseil scientifique du consortium REACTing.

[...]

L’évaluation du #Remdesivir se poursuit pour évaluer son éventuel impact sur la #mortalité dans l’essai international de l’OMS #Solidarity et son essai associé #Discovery, conduit par l’Inserm dans plusieurs pays d’Europe (France, Autriche, Belgique, Luxembourg pour l’instant). La question de l’intérêt du Remdesivir reste posée, d’autant que ce médicament est coûteux et que ce ne sera pas un « game changer » s’il ne permet pas d’améliorer la survie.

T.C. : Quelles sont les pistes qui ont été abandonnées par les principaux essais cliniques en cours ?

D.C. : Sur l’ensemble des molécules qui ont été testées, l’#hydroxychloroquine, clairement, ne marche pas pour les personnes hospitalisées. Le #Lopinavir, un antirétroviral dont l’utilisation principale est le traitement de l’infection à VIH, a lui aussi été abandonné à la fois par l’essai britannique #Recovery et par l’essai Solidarity. [...]

[...]

T.C. : Et quelles sont les thérapies encore en cours d’évaluation ?

D.C. : L’essai Solidarity teste encore l’#azithromycine, un antibiotique de la classe des azalides (famille des macrolides) seule. Ce bras n’a pas été arrêté, on en attend encore les résultats.

Au nombre des pistes intéressantes pour lesquelles nous n’avons pas encore de réponse formelle figure le #plasma de personnes convalescentes. Les études portant sur ce type de thérapies sont plus complexes que lorsqu’on teste un médicament dont on connaît bien le processus de fabrication. En effet, le plasma est prélevé chez des gens qui ont eu la maladie, mais tout le monde ne procède pas de la même façon pour sélectionner les donneurs. En #France par exemple, dans l’essai #CORIPLASM, on vérifie la présence d’anticorps neutralisants. Ce n’est pas forcément le cas dans toutes les études qui sont conduites et le moment d’administration peut aussi jouer un rôle. Il faudra donc en tenir compte lors de l’analyse des résultats.

[...] De nombreux essais de par le monde évaluent cette solution (y compris l’essai #Recovery au Royaume-Uni). Des résultats positifs pourraient ouvrir la voie pour tester des combinaisons d’#anticorps_monoclonaux permettant d’envisager un processus de fabrication plus simple et généralisable que le plasma de convalescent.

Une autre piste explorée consiste à s’attaquer non plus au virus, mais à l’orage inflammatoire qu’il déclenche : c’est la piste des immunomodulateurs en général, et des anti-interleukines en particulier (ndlr : les interleukines sont des messagers chimiques qui interviennent dans la réponse immunitaire et l’inflammation associée). Au nombre de ces médicaments figure par exemple le #Tocilizumab, un anticorps qui bloque le récepteur de l’interleukine-6, utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Une équipe de l’AP-HP avait communiqué fin avril sur le sujet, les résultats sont actuellement soumis en vue d’une publication. Le Tocilizumab est aussi testé dans l’essai Recovery.

Sur la base de publications ou d’annonces récentes, l’#interféron injectable ou en nébulisation est aussi une piste d’actualité (ndlr : les interférons sont des protéines impliquées dans la réponse immunitaire notamment antivirale).

De nombreuses autres hypothèses ont aussi été formulées et sont en cours d’évaluation, sans qu’on sache si le nombre des inclusions de participants dans ces études sera suffisant pour en tirer des conclusions.

T.C. : Est-ce que cela signifie qu’un trop grand nombre d’essais cliniques ont été mis en œuvre ?

D.C. : La question est complexe, et sur ce point la France et le Royaume-Uni ont eu deux approches très différentes. Les Britanniques ont été très drastiques. Ils ont essentiellement organisé un très gros essai public simple, Recovery, dans lequel ils ont inclus environ 12 000 personnes. Celui-ci à déjà produit des résultats, négatifs pour l’hydroxychloroquine et le Lopinavir, positifs pour la corticothérapie à faible dose. D’autres sont à venir.

En France, il y a eu au contraire une flambée d’études, sans coordination initiale. En outre, l’emballement franco-français autour de l’hydroxychloroquine a entraîné une multiplication d’essais en lien avec cette molécule. C’est notamment dû à la façon dont est organisé le système. Plus les centres hospitalo-universitaires conduisent de recherche, plus ils reçoivent de dotations. Or, ce sont eux les sponsors des essais publics, justement. Et du moment qu’une équipe a un sponsor, ni l’Agence Nationale de sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) ni le Comité de protection des patients ne peut s’opposer au démarrage de son essai sous prétexte qu’il y en aurait déjà suffisamment (sous réserve que ledit essai suive les règles relatives à la protection des participants, bien entendu).

Qui plus est, la recherche est organisée de façon à valoriser l’investigateur principal des travaux. Ce système pousse à la #pléthore et peu à la #collaboration , moins valorisée. Plus de 80 propositions ont été soumises à #REACTing. L’idéal aurait de trouver un juste milieu entre un essai unique, comme au Royaume-Uni, et ces 80 propositions… On aurait pu se limiter à quelques essais en ville et à l’hôpital, par exemple. Mais cela aurait nécessité que les gens travaillent les uns avec les autres, et qu’un organisme puisse être légitime à prioriser les propositions.

Et cela aurait fait émerger une autre difficulté : quand vous recevez autant de propositions, même si certaines n’ont qu’un rationnel modeste, comment être sûr de donner la priorité aux bonnes ? Ce n’est pas un exercice facile, dans ce contexte.

Enfin, on peut aussi noter qu’il y a eu peu de coopérations à l’échelle européenne . Tout ceci indique qu’il faudra tirer des enseignements de cette crise, tant en matière d’organisation des essais cliniques que de coopération nationale et internationale en contexte de maladie infectieuse émergente. Et notamment dans la perspective de la poursuite de l’épidémie…

#immunité_innée

Le déficit en #Interférons de type 1 dans le sang : une signature pour détecter les patients à risque de forme sévère de #Covid-19 et une piste thérapeutique
▻https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/deficit-interferons-type-1-sang-signature-detecter-patients-risque-forme-sev

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L’étude révèle par ailleurs que de faibles taux d’IFN de type 1 dans le plasma précèdent l’aggravation clinique des patients et leur transfert en soins intensifs. Les taux d’IFN de type 1 circulant caractériseraient même chaque stade de maladie, les taux les plus bas étant observés chez les patients les plus graves. Ces résultats suggèrent que dans l’infection à #SARS-CoV-2 la production de l’IFN de type I est freinée chez l’hôte infecté, ce qui pourrait expliquer les formes sévères plus fréquentes chez des individus faiblement producteurs de cette #cytokine, comme les personnes âgées ou ceux ayant des comorbidités.

Par conséquent, la déficience en IFN de type I pourrait être une signature des formes graves de la COVID-19 et pourrait permettre d’identifier une population à haut risque.

Ces résultats suggèrent en outre que l’administration d’IFN-alpha combinée avec une thérapie anti-inflammatoire ciblant l’IL-6 ou le TNF-α, ou des corticoïdes comme la #dexamethasone, chez les patients les plus sévères pourrait être une piste thérapeutique à évaluer pour enrayer les formes sévères de COVID-19.
 

Source

Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients, Science, 13 juillet 2020

WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments | Science | AAAS
▻https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments

https://www.sciencemag.org/sites/default/files/styles/article_main_large/public/49565662436_5841b11820_k_2.jpg?itok=y899txdv

Scientists have suggested dozens of existing compounds for testing but WHO is focusing on what it says are the four most promising therapies: an experimental antiviral compound called #remdesivir; the malaria medications #chloroquine and #hydroxychloroquine; a combination of two HIV drugs, #lopinavir and #ritonavir; and that same combination plus #interferon-beta, an immune system messenger that can help cripple viruses. Some data on their use in COVID-19 patients has already emerged—the HIV combo failed in a small study in China-but WHO believes a large trial with a greater variety of patients is warranted.

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