AI-driven discovery of dual antiaging and anti-AD therapeutics via PROTAC target deconvolution of a super-enhancer–regulated axis | Science Advances
▻https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9283
▻https://www.science.org/cms/asset/60f8b3e6-4fcc-43db-b030-4c7fd1987f91/sciadv.adz9283-keyimage.gif
The lack of safe, durable therapeutics that act against both biological aging and #Alzheimer’s disease is an unmet clinical need. To bridge this gap, we devised an artificial intelligence (AI)–enabled approach that pairs rapid compound triage with mechanistic target deconvolution. Our AI-driven screening highlighted melatonin (MLT) as a promising candidate. Serum profiling of 161 human individuals confirmed an age-related fall in circulating MLT level, while subsequent in vivo and in vitro experiments showed that MLT rescues cognition, suppresses neuroinflammation, and alleviates senescence phenotypes. Proteolysis targeting chimera (PROTAC)–guided chemoproteomic deconvolution next pinpointed the histone acetyltransferase p300 as MLT’s target. Integrated Cleavage Under Targets and Tagmentation, single-cell RNA sequencing, and spatial transcriptomics revealed that MLT-bound p300 cooperates with specificity protein 1 (SP1) at a brain and muscle ARNT-like protein 1 super-enhancer, elevating histone H3 lysine-27 acetylation and reengaging a circadian-epigenetic program that links redox resilience to neuroprotection. By combining AI-driven discovery with PROTAC-based target mapping and super-enhancer–centric mechanistic resolution, our study identifies MLT as a dual-action candidate and sets out a reproducible “AI-to-clinic” paradigm for multitarget drug innovation in aging-related neurodegeneration.
#mélatonine #maladies_neurodégénératives #neuro-inflammation #neurodégénérescence #vieillissement
]]>« Le deuil blanc, c’est perdre un peu de son proche à chaque minute qui passe » : la famille face au déclin des malades d’Alzheimer ou de Parkinson
▻https://www.lemonde.fr/intimites/article/2025/11/23/le-deuil-blanc-c-est-perdre-un-peu-de-son-proche-a-chaque-minute-qui-passe-l
#aidants #deuil_blanc #Alzheimer #Parkinson #sénilité #démence #prendre_soin
“Dieu merci, ce n’est pas Alzheimer, il va garder toute sa tête !” » Nous sommes en février 2018. Lorsque Mélanie Dufey raccroche, cette naturopathe, alors âgée de 34 ans, n’a pas conscience que la maladie de Parkinson est neurodégénérative, donc progressive. Plutôt connue pour les tremblements qu’elle provoque, elle n’est pas toujours associée par les patients et leur entourage à une dégradation cognitive. Ni ses recherches sur Internet ni les professionnels de santé ne vont préparer Mélanie à la suite.
La maladie s’installe insidieusement. Pendant plusieurs années, le père de Mélanie, Robert, ancien directeur informatique, poursuit sa vie de retraité entre Paris, la Picardie et la Haute-Marne. Mais les premières manifestations de démence surgissent, et la maladie franchit des paliers.
#paywall (merci d’avance)
]]>#Maladies_neurodégénératives : « Rien n’est fait pour enrayer la pandémie » - Lémi
►http://www.article11.info/?Maladies-neurodegeneratives-Rien-n#pagination_page
« Beaucoup de spécialistes refusent de prendre un peu de hauteur vis-à-vis du consensus dominant. Quand je suis passée sur France Culture, le responsable de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière de la Salpêtrière, le Pr Agid, devait être présent. Mais il a annulé sa venue après avoir lu notre ouvrage, qu’il a qualifié de « livre anti-scientifique et anti-médical ». Un comble au regard du nombre d’études sur lesquelles nous nous appuyons. De telles critiques font penser à celles de Claude Allègre : désigner les contradicteurs comme obscurantistes permet d’éviter de débattre avec eux. »