Le suivi des patients de l’étude Regulate qui fut l’un des éléments ayant conduit à la suspension du Mediator en 2009, pendant 4 années supplémentaires, « confirme la toxicité du benfluorex au niveau des valves aortiques » assure le Pr Philippe Moulin (chef du service d’endocrinologie, hôpital Louis Pradel, de Lyon), investigateur principal de l’essai international.
« Cette étude montre également qu’un pourcentage faible mais significatif de patients antérieurement exposés au benfluorex progresse vers une valvulopathie « faible à modérée » plus fréquemment après exposition au benfluorex qu’à la pioglitazone. En revanche, chez les patients qui n’avaient pas développé de valvulopathie aortique à la fin d’une année d’exposition au benfluorex, il n’existe pas d’élément en faveur d’une aggravation ultérieure après 4 ans de suivi » poursuit le Pr Moulin.
1 900 pages dans les mains de l’ANSM
C’est en substance les trois principales conclusions de l’étude de suivi Regulate initiée par les laboratoires Servier en accord avec l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et le comité scientifique de l’étude. Un rapport de 1 900 pages est actuellement entre les mains de l’Agence. Ces résultats devraient faire l’objet d’une publication dans la littérature internationale au même titre que Regulate à 1 an publié dans Plos One*. Les conclusions du rapport seront transmises aux comités d’expertises après évaluation par l’ANSM.
Pour rappel : le benfluorex (Mediator) a été suspendu du marché en 2009 notamment après les résultats de l’étude Regulate menées chez des patients diabétiques de type 2. Regulate, essai randomisé conduit en double aveugle comparait l’efficacité et la sécurité de deux antidiabétiques oraux, le benfluorex à celle de la pioglitazone. À l’issue de cette étude qui comprenait un suivi échographique systématique centralisé, les fuites aortiques étaient significativement plus fréquentes dans le groupe benfluorex par rapport au groupe pioglitazone (odds ratio : 15,52).
Une étude de suivi systématique a donc été organisée à l’issue de quatre années de suspension du traitement, basée essentiellement sur le suivi échographique avec lecture centralisée, et adjudication en aveugle des événements médicaux.
À l’issue du suivi analysant toutes les échographies disponibles en intention de traiter, le taux de fuites aortiques reste plus élevé chez les patients qui ont été assignés au groupe benfluorex par rapport à ceux qui ont reçu la pioglitazone (odds ratio : 1,52).
En comparant les résultats de l’échographie finale de Regulate et l’échographie effectuée après 4 années de suspension de traitement entre les groupes anciennement exposés au benfluorex ou à la pioglitazone, il n’apparaît pas d’augmentation significative globale du taux de régurgitation aortique ; cependant, les émergences de régurgitations aortiques légères et modérées (signifiant une aggravation d’un grade de sévérité) – sont plus fréquentes dans le groupe benfluorex : 11,1 % contre 4,8 % pour la pioglitazone, soit un odds ratio à 2,46.
Pas d’atteintes sévères
Il n’a pas été observé de valvulopathie sévère ni d’atteintes significatives des autres valves, tricuspide et mitrale. Un petit nombre de patients du groupe pioglitazone a pu prendre transitoirement du Mediator, puisqu’il était resté disponible en fin d’étude dans d’autres pays, mais ce biais de contamination a été pris en compte et n’affecte pas les conclusions principales de l’étude de suivi.
Dr Anne Teyssédou-Mairé
