Une vingtaine d’essais cliniques sont en cours en Chine pour évaluer l’effet de cet antipaludéen sur le coronavirus. Les résultats préliminaires d’un essai français semblent probants, mais cette approche thérapeutique ne fait pas l’unanimité.
La course aux traitements contre le nouveau coronavirus a remis sur le devant de la scène la chloroquine (Nivaquine), un antipaludéen commercialisé depuis soixante-dix ans. En Chine, près d’une vingtaine d’essais cliniques sont en cours pour explorer l’efficacité de cette molécule ou d’un analogue, l’hydroxychloroquine (Plaquenil), chez des patients infectés par le SARS-CoV-2, selon le registre chinois des essais cliniques.
En France, une étude clinique vient d’être lancée par le professeur Didier Raoult, directeur de l’IHU Méditerranée Infection (Marseille). Evoqués lundi 16 mars dans une vidéo par ce dernier, les résultats préliminaires semblent spectaculaires : au bout de six jours de traitement par Plaquenil, 25 % seulement des patients seraient encore porteurs du virus, la proportion étant de 90 % chez ceux ne recevant pas le traitement. La charge virale à J + 6 serait encore plus basse chez les malades traités en plus par un antibiotique, l’azithromycine.
Dans sa présentation, le professeur Raoult ne précise pas si ces résultats portent sur l’ensemble des 24 malades prévus dans le protocole, une publication scientifique est attendue.
Mais, pour ce spécialiste des maladies infectieuses, membre du conseil scientifique sur le nouveau coronavirus qui vient d’être mis en place par le ministre de la santé, il y a suffisamment d’arguments pour utiliser dès maintenant ce traitement, très peu onéreux, chez des malades du Covid-19. « En Chine, en Iran, en Corée du Sud, en Arabie saoudite, l’hydroxychloroquine et la chloroquine font déjà partie des protocoles thérapeutiques, conseillés par des experts, pour certains de renommée mondiale. Il y a urgence à organiser de telles recommandations en France, et c’est ce que j’ai proposé aux autorités sanitaires », indique-t-il. D’autres équipes hospitalières françaises ont manifesté leur intérêt pour le protocole marseillais, qui est proposé, on ne sait pas à quelle échelle, à des patients hospitalisés, hors cadre d’étude clinique.
De son côté, le gouvernement britannique a récemment inscrit sur la liste des médicaments interdits à l’exportation parallèle la chloroquine, l’hydroxychloroquine, et une combinaison d’antiviraux, pour parer aux besoins éventuels de patients britanniques atteints de Covid-19 et anticiper des ruptures de stock de ces produits.
Des précautions en cas de grossesse
Les spécialistes français sont cependant partagés sur l’efficacité antivirale de ces molécules et sur leur rapport bénéfice-risque. La question est notamment posée du risque d’intoxication à forte dose et d’une potentielle génotoxicité (effet délétère sur les gènes). Depuis 2018, en France, les RCP (résumé des caractéristiques du produit) de la chloroquine puis de l’hydroxychloroquine – toutes deux commercialisées par Sanofi – ont été modifiés. Ces documents officiels d’information stipulent désormais que les femmes et hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à huit mois après son arrêt.
La chloroquine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en l’absence de thérapeutique plus sûre. Des précautions jugées excessives par des professionnels de santé, mais qui, après l’affaire de la Dépakine (responsable de malformations et de troubles du neurodéveloppement chez les enfants de femmes traitées avec cet antiépileptique pendant leur grossesse), ont de quoi interroger si la Nivaquine et le Plaquenil devaient être prescrits largement dans un contexte d’épidémie. Le point en cinq questions.
Quelles sont les indications actuelles de ces médicaments ?
Antipaludéen de synthèse mis au point dans les années 1930 en Allemagne, la chloroquine a été commercialisée en 1949. D’abord arme essentielle de prévention et de traitement du paludisme, son utilisation a décliné du fait du développement de résistances des plasmodiums et d’autres médicaments. Un arrêt de commercialisation de ce médicament, délivrable uniquement sur ordonnance, est désormais prévu en France. « Suite à la baisse de la demande, liée à la présence sur le marché d’autres options thérapeutiques, notre fournisseur a arrêté la production du principe actif », précise Sanofi.
La chloroquine, et surtout l’hydroxychloroquine, ont aussi des indications dans des maladies auto-immunes comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, et en prévention des lucites (allergies au soleil). « Le Plaquenil est aujourd’hui l’un des traitements de base du lupus systémique, maladie qui touche une personne sur 2 000 », explique la professeure Nathalie Costedoat-Chalumeau, interniste (hôpital Cochin, AP-HP).
Que sait-on de leurs effets sur le SARS-CoV-2 ?
Les rares publications scientifiques sur le sujet sont, pour l’instant, issues du premier pays touché chronologiquement par le virus : la Chine. Un premier article publié le 25 janvier dans la revue Cell Research fait état d’une grande efficacité in vitro de la chloroquine sur ces virus. Rapidement, des essais cliniques ont été lancés en Chine et des résultats préliminaires positifs portant sur une centaine de malades ont été annoncés lors d’une conférence de presse le 15 février, puis repris le 19 février dans une lettre au journal spécialisé BioScience Trends, sans données chiffrées.
Fin février, Zhong Nanshan, scientifique de renom et principal conseiller médical du gouvernement chinois sur le sujet, a précisé, lors d’une conférence de presse, que le SARS-CoV-2 devenait indétectable en quatre jours chez les malades traités par chloroquine (alors que le temps moyen d’excrétion chez des patients dans d’autres études serait de l’ordre de douze, voire vingt jours). Face à ces données préliminaires, peu précises et non validées par les canaux habituels de la science, une partie du corps médical reste réservée.
Louant le pragmatisme des Chinois, Didier Raoult a lancé un essai clinique, qui a reçu l’approbation d’un comité de protection des personnes (CPP) et de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Prévue chez 24 malades, l’étude évalue les effets de 600 mg/jour d’hydroxychloroquine pendant dix jours, sur la durée d’excrétion du virus et la sévérité de l’infection. Il s’agit d’un essai ouvert, l’évolution des malades inclus étant comparée à celle de patients pris en charge ailleurs et traités de façon symptomatique. « Je connais bien l’hydroxychloroquine, dont j’ai découvert l’efficacité dans deux pathologies dues à des bactéries intracellulaires, la maladie de Wipple et la fièvre Q, et j’ai une expérience sur 4 000 patients », souligne le professeur Raoult, qui plaide, dans ce contexte, pour un partage en temps réel des résultats.
Sont-ils efficaces sur d’autres virus ?
Dans un article de synthèse de deux pages (Antiviral Research, en ligne le 5 mars), Frank Touret et Xavier de Lamballerie (unité des virus émergents, université de Marseille) appellent la communauté scientifique à considérer les publications sur la chloroquine et le nouveau coronavirus à la lumière de précédentes expériences avec cette molécule comme antiviral.
L’activité antivirale in vitro de la chloroquine a été identifiée dès la fin des années 1960, écrivent les deux chercheurs, en précisant que cette propriété, qui existe aussi avec l’hydroxychloroquine, concerne de nombreux virus différents, y compris le coronavirus du SRAS. Une efficacité contre une variété de virus (dont Zika, le virus grippal A H5N1) a été montrée chez des souris et d’autres modèles animaux. Mais, jusqu’ici, aucun essai clinique dans le cadre d’infection virale aiguë (chikungunya, dengue) ou chronique (HIV) n’a été couronné de succès, soulignent les deux chercheurs. « In vitro, la chloroquine a une activité antivirale directe. Elle empêche le cycle viral de s’effectuer normalement, en modifiant le pH, explique Xavier de Lamballerie. In vivo, c’est moins clair, l’action antivirale pourrait être plutôt indirecte, par des effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs, comme avec la ribavirine. Je ne pense pas que l’activité antivirale de la chloroquine soit très puissante chez l’homme, mais l’immunomodulation qu’elle induit peut être intéressante à certaines phases d’une infection. »
Par ailleurs, certains soulignent la capacité de la chloroquine à faciliter l’entrée du zinc dans les cellules ciblées par le coronavirus, ce qui permettrait à ce métal sous forme ionique d’entraver sa réplication. Face à cette hypothèse, Xavier de Lamballerie invite à la prudence.
Ces médicaments sont-ils difficiles à manier ?
La chloroquine, considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite, est « hautement toxique en cas de surdosage, particulièrement chez les enfants », écrit le réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sur son site, dans un texte daté du 5 mars. La gravité de l’intoxication aiguë « provient du caractère précoce et brutal de survenue des troubles cardio-vasculaires », souligne le réseau.
« Chez l’adulte, la dose dangereuse est estimée à partir de 2 g de chloroquine en une prise » (une dose à comparer avec les 500 mg deux fois par jour recommandés dans le protocole chinois de traitement du Covid-19). « En l’état des connaissances actuelles, (…) la chloroquine ne présente pas une balance bénéfice-risque favorable dans la prise en charge des infections à coronavirus Covid-19, estime le réseau des CRPV. Ainsi, son utilisation dans cette indication doit donc être actuellement exclue, en dehors d’essais cliniques ou de prises en charge spécialisées. »
La chloroquine est-elle à risque pour les femmes enceintes ?
En 2018, Sanofi a demandé à l’ANSM une modification des informations concernant la chloroquine, les autorités japonaises ayant identifié en 2015-2016 un risque génotoxique (délétère sur les gènes) pour un médicament de la même famille, la primaquine.
L’analyse conduite par l’Agence, à partir de données de la littérature et de celles fournies par le laboratoire, « a mis en évidence que la chloroquine est génotoxique, qu’il existe des incertitudes sur le risque cancérogène et qu’elle a un impact sur la fertilité et des effets tératogènes [malformations] et fœto-létaux chez le rat », indique l’ANSM. Compte tenu de ces éléments et « conformément aux recommandations européennes », précise-t-elle, l’Agence a demandé de faire figurer sur les notices et les RCP la nécessité pour les femmes et les hommes d’une contraception pendant le traitement par chloroquine et jusqu’à 8 mois après son arrêt. Il est aussi précisé que cette molécule ne doit pas être utilisée en cas de grossesse, sauf en absence d’alternatives plus sûres. Le RCP de l’hydroxychloroquine a été modifié dans le même sens.
A la demande de l’ANSM, les laboratoires Sanofi sont en train de réaliser des études complémentaires pour mieux caractériser le risque génotoxique de ces deux molécules.
« La génotoxicité peut concerner les cellules reproductrices, spermatozoïdes et ovocytes. A un certain niveau de risque, cela pose donc la question de l’obligation de contraception et d’une contre-indication pendant la grossesse, explique la docteure Sophie Gautier (CRPV de Lille), membre du groupe de travail « grossesse » de l’ANSM. En ce qui concerne le risque tératogène de la chloroquine, on ne peut pas l’exclure mais il n’y a pas de signal clinique. »
En décalage avec ces mentions sur les RCP et les notices, le site Internet du centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT), destiné aux médecins, écrit que, « dans le paludisme, l’utilisation de la chloroquine est possible, quel que soit le terme de la grossesse ». Dans les autres pathologies, « si la chloroquine est nécessaire à l’équilibre maternel, son utilisation est possible quel que soit le terme de la grossesse, à la dose efficace la plus faible possible ». Une discordance assumée par la docteure Elisabeth Elefant, responsable du CRAT, qui insiste sur les « très nombreuses et rassurantes » données chez les femmes enceintes exposées à la chloroquine.
« Cette molécule a été très largement utilisée en Afrique pendant des décennies et il n’a pas été observé de malformations, précise-t-elle. Quant aux données de génotoxicité, ce sont des tests faits en premier lieu pour évaluer les risques cancérigènes et, de ce point de vue, nous n’avons pas d’inquiétude documentée pour la chloroquine. Enfin, s’agissant d’une potentielle atteinte des cellules reproductrices qui conduirait à des problèmes en cas de grossesse, on s’inspire des données des médicaments cancéreux comme le cyclophosphamide, mais ici c’est un risque théorique. »
Face aux nouvelles préconisations, « ingérables et infondées », selon les termes de la docteure Elefant, surtout pour l’hydroxychloroquine (Plaquenil) – largement plus prescrite que la chloroquine pour des maladies inflammatoires –, la responsable du CRAT et des sociétés savantes de médecine interne de rhumatologie et de dermatologie ont plaidé en 2018 auprès de l’ANSM pour faire évoluer le dossier. « La France est le seul pays à demander une contraception jusqu’à huit mois après la fin du traitement, alors même que le Plaquenil fait l’objet d’un essai chez des femmes, en prévention des fausses couches à répétition », note encore Mme Elefant.
Pour les prescripteurs, c’est surtout la perspective de contre-indication pendant la grossesse qui posait problème. « Je n’ai aucune arrière-pensée sur le rapport bénéfice-risque du Plaquenil dans le lupus. L’interdire pendant la grossesse, compte tenu des données rassurantes dont nous disposons, aurait été extrêmement problématique. Heureusement, en concertation avec l’ANSM, nous avons pu faire évoluer la mention sur la grossesse dans le RCP, avec des termes un peu plus positifs », souligne la médecin interniste Nathalie Costedoat-Chalumeau. En pratique, les médecins continuent à prescrire ce médicament chez les femmes enceintes qui en ont besoin. Quant à la contraception pendant le traitement et huit mois après, aucun des prescripteurs que nous avons interrogés ne l’exige.
