Le moustique OGM contre le paludisme
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La première fois, il a glissé son badge devant le détecteur sans rien dire. L’ascenseur a pris le chemin du sous-sol. A la porte du laboratoire, il a de nouveau présenté sa clé magnétique, puis tapoté des chiffres sur le Digicode, en s’excusant poliment cette fois. « C’est un peu fastidieux, mais nous devons être prudents », a murmuré Tony Nolan. Le temps de faire cinq pas. Nouvelle porte, ou plutôt double porte, avec bien sûr le badge, et en prime, cette fois, un immense souffle d’air sur la nuque. « Jusqu’ici, c’était surtout pour vous empêcher d’entrer ; là, c’est pour empêcher les moustiques de sortir, a souri le biologiste. Et pour eux, il y a encore deux niveaux de protection. » Dans la pièce tempérée à 28 °C et 80 % d’humidité, il a désigné la dizaine d’armoires transparentes abritant chacune une quinzaine de petites serres, hermétiquement closes et remplies d’Anopheles gambiae, l’insecte vecteur du paludisme en Afrique. « Aucun ne doit pouvoir s’échapper… Et surtout pas ceux-là », a-t-il ajouté, en montrant les deux enceintes barrées de l’inscription « Gene drive ».
Depuis quelques mois, ces deux mots déchaînent les passions dans le monde de la biologie. Ici, à l’Imperial College de Londres, comme dans de nombreuses équipes à travers le monde, on y voit une source d’immense espoir. Le moyen de débarrasser notre planète de certaines des pires maladies parasitaires dont elle est infestée : la dengue, le chikungunya, le tout nouveau virus Zika, terreur des femmes enceintes, et surtout le paludisme...(...)
Aux Etats-Unis, l’Académie des sciences, saisie par des citoyens inquiets, devrait se prononcer d’ici peu. L’Organisation mondiale
de la santé (OMS) comme l’Union européenne restent pour l’instant muettes. Quant à la France, elle a commandé, en urgence, une étude au Haut Conseil des biotechnologies, qui devrait rendre sa copie en juin.
Mais de quoi s’agit-il exactement ? Pour traduire l’expression anglaise gene drive, Eric Marois, chercheur coresponsable du groupe Anopheles (Inserm/CNRS) à l’université de Strasbourg, a opté pour « forçage génétique ». Il s’agit en effet de violer les fameuses lois de Mendel pour répandre un caractère donné dans l’ensemble d’une population. Lors de la reproduction sexuée, un caractère porté sur un chromosome d’un des deux parents n’a qu’une chance sur deux d’être transmis à la génération suivante. Le forçage génétique consiste à dépasser ce seuil et transmettre ce caractère à 100 % de la descendance.
Imaginez alors : vous introduisez dans une population d’anophèles quelques moustiques porteurs d’un gène de résistance au paludisme. Les insectes qui en sont pourvus ne permettent plus au plasmodium, le parasite qui provoque le paludisme, de se développer dans leur organisme. Ils ne transmettent donc plus la maladie. Chaque fois qu’un animal modifié s’accouple avec un animal « normal », toute la descendance devient résistante. En quelques générations, le tour est joué.
L’idée de combattre l’animal par lui-même ne date pas d’hier. Dans les années 1950, les entomologistes américains Raymond Bushland et Edward Knipling conçoivent la technique dite des mâles stériles. Elle consiste à noyer une population d’insectes sous un torrent de mâles stériles. Les femelles ne s’accouplant généralement qu’une fois dans leur vie, la population décline de façon vertigineuse. Cette méthode permettra dans les trois décennies suivantes de venir à bout, dans plusieurs pays africains et américains, de la terrible lucilie bouchère, cette « mouche dévoreuse d’hommes » dont les larves transforment de simples coupures en plaies ouvertes et purulentes. Sauf que l’irradiation utilisée avec succès pour stériliser les mouches laisse les moustiques largement infirmes. Incapables, en tout cas, de rivaliser avec les mâles sauvages.
Née à l’université d’Oxford, la start-up Oxitec a alors proposé une technique similaire fondée, cette fois, sur le génie génétique. Les mâles modifiés transmettent à leur progéniture un gène qui bloque leur développement. Les larves meurent avant leur maturité. Expérimentée depuis six ans sur le moustique de la dengue dans certains pays (Malaisie, îles Caïman, Brésil), la méthode présente de nombreux atouts. Mais aussi un sérieux défaut : elle impose de relâcher une immense quantité d’insectes. « Il faut les produire, c’est très coûteux, avance Andrea Crisanti, directeur du laboratoire de Tony Nolan à l’Imperial College. Or le paludisme est essentiellement une maladie de pays pauvres. Avec notre méthode, quelques dizaines d’individus peuvent venir à bout d’une population. »
Leur méthode, c’est donc le fameux « forçage génétique ». Vingt ans qu’Andrea Crisanti et Tony Nolan couraient après ce Graal. En 2003, leur collègue Austin Burt avait démontré qu’en utilisant certains gènes dits « égoïstes », on pouvait modifier les caractères de toute une population. Mais la preuve n’était encore que théorique. Des fondations, en quelque sorte. Restait à construire la maison. Tony Nolan est d’abord parvenu à intégrer dans le génome d’un moustique un gène de fluorescence transmissible. Puis à différencier, toujours grâce à la fluorescence, mâles et femelles. En 2011, enfin, le laboratoire d’Andrea Crisanti réussissait à intégrer dans le génome de plusieurs Anopheles gambiae le tout premier élément de forçage génétique. En associant celui-ci avec la fameuse fluorescence, ils apportaient la preuve qu’en douze générations, tout une cage d’anophèles était transformée. La revue Nature honorait leur découverte. « Mais notre dispositif était très lourd, consent Crisanti. Pas toujours très précis. Et puis Crispr est arrivé. »
Beaucoup a été écrit sur cette nouvelle technique, aujourd’hui au centre d’une guerre des brevets, capable de transformer une partie du génome de manière rapide, soigneuse, et pour un coût dérisoire. L’équivalent de la tronçonneuse chez des bûcherons habitués à abattre les arbres à la hache. Son principe : on introduit dans le génome une « cassette » à trois compartiments : un guide (ARN) qui va reconnaître la portion d’ADN à couper, une protéine (Cas9) qui sert de ciseaux, et éventuellement un gène synthétique supplémentaire pour exprimer un caractère désiré. Et pour peu que cette cassette soit placée au bon endroit, elle va se transmettre de génération en génération, chaque chromosome déjà modifié se chargeant de transformer son homologue encore intact. Du copier-coller à la chaîne, en quelque sorte. « a a bouleversé la donne, nous nous sommes tous jetés dessus », se souvient Eric Marois.
A ce petit jeu, l’équipe d’Anthony James, de l’université de Californie à Irvine, a tiré la première. Dans la revue PNAS, elle publiait, fin
novembre 2015, un article proposant un dispositif permettant d’intégrer le fameux gène de résistance au Plasmodium falciparum – responsable du plus dangereux des paludismes – dans le génome d’Anopheles stephensi, principal vecteur de la maladie dans le subcontinent indien. Quinze jours plus tard, Crisanti et Nolan dégainaient à leur tour, cette fois dans Nature biotechnology. Eux ciblaient Anopheles gambiae, de façon plus radicale encore : en répandant un gène récessif de stérilité. Le caractère progresse d’abord silencieusement, puis se répand à une vitesse foudroyante. L’espèce n’est plus transformée, elle est purement et simplement supprimée.
Chacun défend sa méthode. « Nous vaccinons le moustique, ils l’éradiquent, insiste Anthony James. Ils laissent une niche ouverte, qui risque d’être occupée par un nouveau vecteur. Et avec les migrations incessantes, le moustique peut revenir. Nous offrons une solution durable. » Andrea Crisanti réplique : « Nous ne laissons pas d’animaux génétiquement modifiés s’installer définitivement dans la nature puisqu’ils disparaissent. Surtout, nous réduisons les risques d’apparition de résistance. Que feront-ils lorsque le moustique ou le parasite se seront adaptés, comme ils le font avec les insecticides ou les médicaments antipaludéens ? »
Cette joute à distance entre les deux hommes laisse entrevoir les questions vertigineuses provoquées par leur découverte commune. Biologiste à l’Institut de recherche pour le développement (IRD) à Montpellier et spécialiste du paludisme, Frédéric Simard en dresse la liste : « D’abord à l’intérieur de l’espèce : si le processus s’altère, il peut transformer une autre partie du génome, doper le moustique au lieu de le fragiliser, le rendre résistant aux insecticides ou capable de transporter de nouveaux agents infectieux... Ensuite entre espèces. L’anophèle a de nombreux prédateurs. Les punaises d’eau et certains poissons mangent ses larves ; les libellules, les araignées, les chauves-souris et des oiseaux se nourrissent des adultes. Normalement, la barrière des espèces devrait éviter toute transmission. Mais là, le système est si puissant qu’on s’interroge. »
Son confrère Eric Marois, cosignataire de l’article de Nolan et Crisanti,
réplique par une boutade. « Si nous devions intégrer à notre génome tout ce que nous mangeons, cela fait longtemps que nous serions
photosynthétiques parce qu’on mange de la salade, et que nous porterions des plumes parce qu’on mange du poulet. » Il n’écarte pas pour autant tout danger. « Des virus peuvent passer d’une espèce à l’autre et transporter une modification génétique. C’est peu probable mais possible. Il faut se donner le temps de l’étudier. Surtout, il faut mesurer les conséquences environnementales d’une telle action. Quelle place occupe le moustique dans l’écosystème ? Si l’anophèle est indispensable à une grenouille ou à une araignée, et que celles-ci s’attaquent aussi à certains insectes ravageurs des récoltes, sa disparition peut aggraver les problèmes, remplacer une maladie par une famine... »
Professeur assistant au Massachusetts Institute of Technology et lui aussi pionnier du gene drive, Kevin Esvelt admet qu’il y a de l’hubris à vouloir ainsi battre la nature à son propre jeu. « Cela nous donne une terrible responsabilité, impose de mesurer tous les risques et prendre toutes les précautions pour en minimiser les conséquences. » Il a donc mis au point un système capable d’inverser la dissémination d’un caractère génétique. Il a surtout publié, en juillet 2015, dans Science, avec 26 autres scientifiques représentant la plupart des laboratoires internationaux concernés, un catalogue de recommandations (▻http://science.sciencemag.org/content/349/6251/927.short) qui vont du confinement des installations à l’encadrement réglementaire. Mais pas question pour lui de rejeter, par principe, le recours au forçage génétique. « Préfère-t-on l’usage de bulldozers pour assécher les marais, ou d’insecticides qui tuent sans distinction tous les insectes et dont on ne cesse de découvrir les effets secondaires ? Oublie-t-on que le paludisme, malgré les progrès enregistrés, tue encore 1 000 enfants par jour ? »
Des progrès, il est vrai, spectaculaires. Entre 2000 et 2015, le nombre de morts annuel est passé de plus de 1 million à moins de 450 000, essentiellement grâce au recours aux moustiquaires imprégnées, à la chimioprévention et à une meilleure prise en charge des malades. Ce qui fait sérieusement douter Florence Fouque, responsable des maladies vectorielles pour le TDR, le programme de recherche sur les maladies tropicales placé auprès de l’OMS, sur l’opportunité d’un recours au forçage génétique. « Je ne suis pas sûre que les pouvoirs publics veuillent s’engager dans des méthodes lourdes, coûteuses et potentiellement risquées alors qu’avec les moyens actuels, nous espérons faire reculer la maladie de 95 % en 2035. »
Mais d’ici là, combien de morts pourrions-nous encore éviter ? Et que faire des résistances aux antipaludéens qui progressent en Asie et menacent d’apparaître en Afrique, ou encore des résistances des moustiques aux insecticides, susceptibles de rendre ces derniers inopérants ? Les promoteurs du gene drive en sont convaincus : leur découverte sauvera des vies, beaucoup de vies, à l’avenir. A condition de parfaire les connaissances et de vaincre les réticences. Pour les premières, l’équipe d’Andrea Cresanti prévoit de lancer un essai en condition semi-sauvage au pôle de génomique de Pérouse, en Italie. L’occasion de s’éloigner des conditions normalisées du laboratoire et d’introduire, dans des cages de grande taille, différentes souches de moustiques sauvages. « La diversité génétique des anophèles est très importante, prévient Ken Vernick, responsable de l’unité génétique des insectes vecteurs à l’Institut Pasteur. Je crains qu’en s’éloignant du laboratoire, on déchante très vite. »
Ce dernier obstacle levé, restera à expérimenter le dispositif sur le terrain, à savoir en Afrique. Et lever les craintes des populations. Cinq sites sont actuellement envisagés, parmi lesquels le Mali, le Burkina Faso et l’Ouganda, tous trois membres, avec l’Imperial College, du projet Target Malaria, un consortium financé notamment par la Fondation Bill et Melinda Gates. Mais l’accord d’un pays sera- t-il suffisant ? « C’est sans doute le plus grand enjeu aujourd’hui : le risque social, reprend Kevin Esvelt. Si un pays en a assez de voir mourir ses enfants, peut-il prendre seul une décision qui risque d’affecter tous ses voisins ? Et comment ceux-là réagiront-ils ? »
Plutôt que de rester paralysé par le danger, le scientifique veut y voir « une formidable occasion » : celle de « faire de la science autrement ». « Depuis toujours, les innovations ont été imposées aux populations. L’essor des OGM en est le plus parfait exemple : il a été opéré dans le secret par les grandes entreprises du privé, sans bénéfice évident, sans volonté d’interroger le public ni d’informer sur les effets secondaires. Eh bien, faisons le contraire ! Agissons dans la transparence, en publiant tout ce que nous faisons. Prenons le temps d’accumuler et de diffuser les connaissances nécessaires sur les risques possibles. Et aidons les populations à décider elles-mêmes. Nous aurons fait avancer la science et la démocratie. » Un moustique assurément révolutionnaire.
