C’est un important tournant pour la biologie synthétique et la sûreté biologique. » Pour le professeur Gregory Koblentz, spécialiste de biosécurité à l’université George-Mason, en Virginie, il n’y a aucun doute : la synthèse du virus éteint de la variole équine, à partir de segments d’ADN issus du commerce sur Internet et livrés par voie postale, doit valoir signal d’alarme. Quand bien même cette synthèse avait seulement pour objectif « d’améliorer l’actuel vaccin contre la variole humaine », selon le professeur David Evans, de l’université canadienne d’Edmonton, qui l’a coordonnée.
La « recette » de la variole humaine
Si cette expérience, révélée durant l’été et financée par le laboratoire Tonix Pharmaceuticals, a franchi une ligne jaune, selon de nombreux spécialistes, c’est qu’elle fournit, clés en main, rien moins que la « recette » de la synthèse de la variole humaine.
Les différents virus de la variole, qui infectent divers mammifères et oiseaux, sont en effet très étroitement apparentés ; ce qui fonctionne avec l’un fonctionne en général avec l’autre. Or, leur complexité et leur grande taille (250 gènes contre 11 pour la grippe, par exemple) les rendaient jusqu’à présent difficiles à fabriquer artificiellement. Une difficulté que David Evans a réussi à contourner, notamment par la mise en œuvre astucieuse d’un « virus auxiliaire », le SFV, qui fournit à celui de la variole des protéines lui permettant de se multiplier. David Evans espérait que ce travail lui vaudrait une place dans Science ou Nature, les deux principales revues scientifiques. Mais elles ont décliné ; des pourparlers sont en cours pour le publier ailleurs.
Scénario de cauchemar
Pourtant, la synthèse de la variole ressuscite brusquement un scénario de cauchemar : celui de son retour, par un accident de laboratoire ou l’acte malveillant d’un déséquilibré, de terroristes ou d’un Etat voyou.
Une épidémie de variole sèmerait un chaos et une panique inimaginables : contagieuse par voie respiratoire, la maladie (qui tue un malade sur trois) fit au XXe siècle 300 millions de morts – plus que toutes les guerres cumulées. Ses survivants sont de plus généralement défigurés par les centaines de vésicules dont la maladie recouvre le corps et les muqueuses.
Ce scénario noir est, il est vrai, nimbé d’incertitudes. Nombre de spécialistes, comme Geoffrey Smith, qui préside le comité de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) chargé de réguler la recherche sur la variole, soulignent les « bons progrès » accomplis en termes de vaccin, de traitement, de kits de détection. Et expriment des doutes sur la possibilité qu’une épidémie d’une grande ampleur survienne. Mais d’autres avertissent qu’on ne peut se rassurer à bon compte. La maladie ayant disparu depuis quarante ans, il est difficile de savoir exactement ce que valent nos vaccins et traitements.
De plus, la population mondiale est redevenue « naïve » envers le virus, donc plus vulnérable. Enfin, les vaccins et les traitements sont en quantité limitée et concentrés dans les pays riches, particulièrement aux Etats-Unis. S’en dessaisiraient-ils pour éteindre un foyer épidémique qui démarrerait ailleurs ?
Doit-on détruire les échantillons de variole ? : le débat se poursuit
Après l’éradication de la variole en 1980, il ne reste aujourd’hui que deux séries d’échantillons du virus sur la planète, l’une au Center for Disease Control (CDC) américain, à Atlanta, et l’autre au centre VECTOR russe à Novossibirsk – du moins en principe, car l’existence d’échantillons clandestins ne peut être exclue. Un débat enfiévré fait rage depuis les années 1990 entre partisans et adversaires de la destruction de ces deux échantillons, les premiers plaidant que l’éradication de la maladie justifie – et même impose – d’effacer le virus de la surface de la Terre, les seconds invoquant la nécessité de nouvelles recherches sur les vaccins et traitements. Bien qu’elle en ait beaucoup diminué l’enjeu, la possibilité d’une synthèse artificielle de la variole n’a pas éteint ce débat. Les « destructeurs » argumentent que, puisqu’il y a possibilité de reconstruire le virus en cas de besoin urgent, autant le détruire ; tandis que les « conservateurs » estiment qu’il n’y a plus de raison de se débarrasser du virus, car il peut plus que jamais se retrouver dans des mains malveillantes. Verdict à l’Assemblée mondiale de la santé, dans deux ans.
L’atmosphère de panique qui avait entouré la poignée de cas d’Ebola sortis d’Afrique – maladie a priori moins contagieuse que la variole – laisse imaginer le chaos que causerait une flambée de variole : les replis, les perturbations du système de transport, notamment aérien, les chocs économiques qui s’ensuivraient, etc. Des dizaines de rapports d’analystes documentent combien l’extrême interconnexion de notre monde fait d’une épidémie l’un des principaux risques globaux.
Mais la question de la variole n’est que la partie émergée du gigantesque iceberg qu’est devenue la biologie de synthèse, dont les fulgurants progrès commencent à révéler l’énorme potentiel d’usages malveillants. David Evans a indiqué qu’il n’avait fallu que six mois et 100 000 dollars à son thésard et à lui-même pour ressusciter la variole équine. Il n’en faudrait donc sans doute pas plus pour son homologue humaine. Or la variole appartient à la partie complexe du spectre des virus dangereux – la plupart sont bien plus simples à fabriquer (celui de la poliomyélite, par exemple, a été synthétisé dans les années 2000). Même la construction de génomes bactériens, porteurs de centaines de gènes, est maîtrisée depuis une décennie.
Ce qui signifie que, par-delà la variole, la plupart des pathogènes les plus meurtriers, d’Ebola à la tuberculose multirésistante, pourraient être synthétisés ou manipulés pour accroître leur virulence. D’ailleurs, de multiples expériences ces dernières années ont relevé de cette recherche dangereuse, pudiquement désignée par l’expression « à double usage », car elle peut être à la fois utile ou nocive. C’est cependant la première fois qu’une entreprise privée conduit une telle expérience et non une équipe de recherche fondamentale – signe sans doute de la banalisation du « double usage ».
Une industrie dont le chiffre d’affaires explose
Cette synthèse de la variole équine a au moins permis de mettre en lumière un acteur méconnu, au cœur de cette affaire : l’industrie de la synthèse d’ADN. C’est désormais la norme, en biologie moléculaire, pour les laboratoires publics aussi bien que pour les multinationales pharmaceutiques, d’aller sur Internet, de commander une séquence génétique ou une liste de gènes. Et de recevoir par la poste, en quelques jours, son ADN conditionné dans le matériel biologique choisi, assemblés à partir de produits chimiques inertes.
L’explosion en effectif et en chiffre d’affaires de l’industrie des sciences du vivant a dopé ce marché de la synthèse d’ADN, qui est sorti de terre en une décennie. Désormais, il pèse 1,3 milliard de dollars ; mais avec des taux de croissance de 10,5 %, il devrait atteindre 2,75 milliards en 2023.
Cette industrie de la synthèse d’ADN se trouve être l’un des importants leviers d’action disponibles pour réguler, et reprendre un tant soit peu le contrôle des risques engendrés par les sciences du vivant. En particulier parce que c’est une industrie qui s’est dès ses débuts, spontanément, posé la question de la sûreté biologique. Et qui a mis en place des mesures de sécurité dès 2009.
Des mesures, baptisées « Protocole Standard », dont il faut souligner qu’elles sont entièrement volontaires. Elles ne sont appliquées que par les entreprises du secteur adhérentes au Consortium international de synthèse génétique (IGSC), une association dont la fonction est « d’élever le niveau de sûreté biologique, pour garder cette industrie propre », résume Marcus Graf, responsable de l’activité biologie synthétique au sein de la société allemande Thermo Fisher Scientific. L’IGSC compte aujourd’hui onze membres, contre cinq en 2009, et représente environ 80 % du marché mondial de la synthèse d’ADN.
Le « Protocole Standard » interdit de vendre de l’ADN à des particuliers, et impose de ne fournir que des institutions à la réalité et au sérieux vérifiés. Surtout, il met en œuvre une base de données de séquences génétiques « problématiques », conçue par l’IGSC, où l’on trouve les gènes de la plupart des microbes dangereux figurant sur les listes rouges édictées par les autorités de différents pays – par exemple celle des select agents aux Etats-Unis, ou des micro-organismes et toxines (MOT) en France. « Lorsqu’un de nos membres reçoit une commande, explique Todd Peterson, directeur pour la technologie de la société californienne Synthetic Genomics, et secrétaire actuel de l’IGSC, il doit d’abord vérifier les séquences demandées pour vérifier qu’aucune ne figure sur notre base de données. Si une séquence est suspecte, il prend contact avec le client et discute du problème. »
Ces cas suspects, qui représentent à peine 0,67 % des commandes, proviennent en outre le plus souvent d’institutions ayant pignon sur rue, telles que l’Institut Pasteur ou l’Institut Robert Koch outre-Rhin. Celles-ci travaillent sur des agents pathogènes dangereux pour des raisons légitimes (vaccins, traitements, etc.) et dans des conditions de sécurité satisfaisantes, et un coup de fil suffit alors pour s’assurer que tout va bien. « Si nous décelons un problème, cependant, nous pouvons refuser la commande, et dans ce cas nous en avertissons les autres membres du consortium, voire les autorités », précise Todd Peterson, qui indique que ces incidents sont rarissimes.
Ce « Standard Protocol » est cependant loin de tout résoudre. Primo, 20 % du marché de l’ADN échappe tout de même au consortium. « Dans la situation actuelle, les sociétés qui font l’effort d’inspecter les séquences et d’appliquer nos règles de sécurité s’imposent un handicap concurrentiel, car cela coûte du temps et de l’argent », observe Marcus Graf. Or, avec la baisse rapide du prix de la synthèse génomique, « la concurrence s’est exacerbée et le secteur est devenu une industrie coupe-gorge, aux marges faibles », indique Gregory Koblenz. Le chercheur propose de rendre obligatoire, au moins pour toutes les institutions de recherche publiques, de se fournir auprès de membres du consortium, afin de compenser ce handicap. Une mesure que l’IGSC verrait d’un bon œil, « mais pour laquelle nous ne voulons pas faire de lobbying, explique Todd Peterson, pour ne pas être accusés de collusion. » La loi pourrait même rendre l’adhésion à l’IGSC obligatoire, ce qui reviendrait à imposer ses règles à tout nouvel entrant – mais la mesure supposerait une certaine concertation internationale, pour éviter la formation de « paradis réglementaires »…
Intervention de l’Etat
Secundo, la fameuse base de données des séquences suspectes, que l’industrie réactualise chaque année, devrait en fait être constamment tenue à jour, afin de suivre les progrès rapides de la biologie. Il faudrait affecter à ce travail des équipes entières de biologistes chevronnés, au fait des derniers développements de la littérature, capables d’anticiper sur les usages malveillants – et non pas laisser le soin de le faire à une industrie hyper-concurrentielle, obsédée par la nécessité de réduire ses coûts et ses délais de livraisons. « Cette base de données devrait être établie et tenue à jour par les Etats, et ce serait aussi leur rôle de consacrer une importante recherche publique à cette tâche », souligne Gregory Koblentz.
Une intervention de l’Etat que, une fois n’est pas coutume, les industriels appellent de leurs vœux. « Nous serions très contents qu’une agence nous dise au niveau national ou au niveau international ce qui doit aller ou non dans notre base de données », confirme Todd Peterson. La chose n’a en effet rien de trivial – elle suppose d’identifier dans le génome d’un pathogène quelles sont les parties vraiment dangereuses, liées à la virulence, la contagiosité ou la résistance aux traitements, et quels sont les gènes bénins, partagés avec d’innombrables autres organismes, qui servent uniquement au fonctionnement de base de l’organisme – respirer, se diviser, percevoir, etc.
Ce dont les industriels ne veulent pas, il est vrai, c’est d’un contrôle des commandes qui serait effectué directement par les agences étatiques (telles que l’ANSM en France). Ils estiment que dans ce cas, ceux d’entre eux qui auraient l’agence la moins diligente perdraient leurs marchés. « Nos clients veulent être livrés en 3 à 5 jours, deux semaines maximum – le screening ne doit pas prendre plus de quelques minutes », avertit Marcus Graf.
Au fond, ce qu’il faudrait ici, c’est que les Etats cessent de considérer l’industrie de l’ADN comme un secteur anodin que l’on laisse entièrement s’autoréguler, mais qu’ils acceptent enfin de considérer qu‘il s’agit d’une industrie certes indispensable, mais porteuse de réels dangers. Et donc nécessitant une attention et un encadrement strict – ce dont les industriels eux-mêmes conviennent et qu’ils tentent de gérer, sans soutien public, depuis dix ans. « Il faudrait aller, résume Gregory Koblentz, vers un modèle semblable à l’industrie du transport aérien, où l’existence d’une concurrence acharnée n’empêche pas une réglementation sévère et des systèmes d’inspection rigoureux, visant à rendre l’accident quasiment impossible. »
Failles du cadre réglementaire actuel
Il existe un troisième problème, sans doute le plus difficile à résoudre, qui est illustré par la synthèse de la variole équine. Formellement, dans le cadre réglementaire actuel, le travail de David Evans n’a transgressé aucune règle. Certes, c’est en partie parce que la législation nord-américaine ne régule pas les modifications génétiques, contrairement à la situation européenne – en France, par exemple, il aurait fallu demander l’autorisation de faire l’expérience au Haut Conseil des biotechnologies.
Il n’en reste pas moins que, partout dans le monde, la plupart des obligations liées à la sûreté biologique reposent sur des listes d’organismes suspects… dont la variole équine ne fait nulle part partie – c’est d’ailleurs ce qui a permis à David Evans de commander sur Internet ses séquences. « Actuellement prédomine une conception très étroite de la sûreté biologique, analyse Gregory Koblentz. Elle revient à dire que tout biologiste qui ne travaille pas sur la quinzaine d’organismes de la liste peut dormir tranquille et se dispenser de réfléchir à ces problèmes – la sûreté biologique est manifestement perçue avant tout comme un fardeau dont il faut affranchir le plus grand nombre. » Or, pour ce chercheur, il faut que l’ensemble de la communauté scientifique soit mobilisée par cette question, qu’elle soit supervisée par des comités de contrôle multiples, enseignée à l’université, etc.
Car le risque dépasse clairement les listes. D’abord parce que des organismes anodins – donc qui n’y figurent pas – peuvent être modifiés d’une manière qui les rend dangereux. Une grippe saisonnière ou une varicelle « augmentées », par exemple, créeraient une menace épidémique grave. Mais de plus, souligne Koblentz, « il n’y a pas que des organismes, il y a des savoir-faire qui peuvent être considérés comme à double usage ».
Ainsi la manipulation des virus de la famille des poxviridae, celle des différentes varioles, confère comme on l’a vu des compétences potentiellement dangereuses. Or cette famille est de plus en plus utilisée. Ces virus de grande taille se révèlent en effet être de très bons « véhicules » pour transporter des molécules thérapeutiques à l’intérieur des cellules du corps, notamment pour soigner les cancers ou combattre le VIH. Il suffit pour cela d’intégrer la molécule désirée dans le virus, dont l’habileté à déjouer le système immunitaire est ainsi mise à profit pour emmener le médicament jusqu’à sa cible.
« Le génie est sorti de la bouteille »
Des dizaines d’essais cliniques reposant sur ces techniques sont actuellement en cours. « Or à mesure que la communauté des chercheurs possédant cette expertise grandit, note Koblentz, la probabilité d’un mésusage augmente. Ce n’est pas un problème que l’on peut ignorer, et il faut rediscuter des bénéfices et des risques. » Ici, la tension avec l’injonction à innover régnant dans toutes les institutions scientifiques saute aux yeux. « Ecoutez, combien de cas de variole avons-nous eu depuis trois ans, et combien de cas de cancer ? On ne parle pas assez des bénéfices potentiels de ces recherches », s’agace David Evans.
En réalité, il est frappant de constater à quel point la situation préoccupe peu la majorité des biologistes, partagés entre inquiétude que des profanes se mêlent de leur imposer des règles, et fatalisme technologique. Pour David Evans, par exemple, « dire qu’il est possible de mettre arbitrairement des limites à ce que la science peut ou ne peut pas faire, c’est tout simplement naïf. Le génie est sorti de la bouteille ». Et d’ajouter, un brin provoquant : « La biologie synthétique a même dépassé de beaucoup ce dont la plupart de ses critiques ont conscience… »
Côté politique, entre sentiment d’incompétence face aux questions scientifiques et peur de brider l’innovation, personne n’a envie de se saisir d’un problème aussi épineux. Lorsque Todd Peterson suggère aux agences de son pays qu’elles devraient s’impliquer davantage dans le « Protocole Standard », « tout le monde me dit que c’est une excellente idée, mais personne n’a envie de se mettre en avant, de définir un budget et de se battre pour l’obtenir. En tout cas, c’est mon impression personnelle ».
Il serait pourtant bon de faire mentir la règle, bien connue des spécialistes du risque industriel, selon laquelle on ne régule sérieusement les activités dangereuses qu’après qu’elles aient causé un accident emblématique. Car on frémit à l’idée de ce que pourrait être un « Titanic » de la biologie synthétique.
